Верапамил

Антагонисты кальция (АК), или блокаторы медленных каналов, относятся к наиболее часто используемым классам кардиоваскулярных средств. Эта группа лекарств применяется при артериальной гипертонии (АГ), различных формах ишемической болезни сердца (ИБС), аритмиях и сердечной недостаточности.

Механизм действия

Механизм действия АК достаточно хорошо изучен и подробно изложен в работах отечественных и зарубежных авторов [1, 2], поэтому лишь коротко напомним, что препараты этой группы препятствуют патологически высокому (например, при АГ) трансмембранному току ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов. Структура некоторых представителей этой группы позволяет им специфически связываться с рецепторами, расположенными на клеточных мембранах и регулирующими функцию кальциевых каналов (например, амлодипин). Повышенное содержание внутриклеточного кальция обусловливает склонность к генерализованной вазоконстрикции. Терапевтическое действие АК объясняется способностью ингибировать поступление ионов кальция в клетку через кальциевые каналы в период деполяризации мембран кардиомиоцитов и клеток гладкой мускулатуры. Кальциевые каналы обнаружены в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах. АК, учитывая механизм их действия, являются наиболее специфичными корректорами основного патофизиологического механизма гипертензии – повышенного общего периферического сопротивления сосудов, поскольку они блокируют патологически возрастающий при гипертензии трансмембранный ток ионов в клетки гладкой мускулатуры сосудов.

Препараты и дозы

Антагонисты кальция представляют собой разные химические соединения. В одну группу входят производные папаверина (верапамил), другую, более многочисленную, группу представляют производные дигидропиридина (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, фелодипин, никардипин, амлодипин, лацидипин и т.д.). Дилтиазем принадлежит к производным бензотиазепина.

Вазодилатирующие свойства наиболее выражены у производных дигидропиридина.

К АК I поколения относят обычные таблетки и капсулы нифедипина, верапамила и дилтиазема.

К недостаткам первой генерации АК относятся:

• быстрое начало действия, ведущее к нейрогуморальной активации;

• короткая продолжительность действия и необходимость многократного приема;

• низкая тканевая селективность;

• высокая степень пресистемного метаболизма и вариабельная биодоступность;

• большие колебания между максимальными и минимальными концентрациями на протяжении междозового интервала;

• высокая частота побочных эффектов.

Антагонисты кальция II поколения представлены лекарственными формами пролонгированного действия нифедипина, верапамила и дилтиазема, а также их новыми производными (нимодипин, нисолдипин).

К антагонистам кальция III поколения относят амлодипин и лацидипин.

Различия в выраженности артериолодилатирующего эффекта связаны со степенью связывания с сосудистой стенкой по сравнению с клетками миокарда, так коэффициент селективности сосуды/миокард для верапамила равен 0,92, для дилтиазема – 8,9, нифедипина – 20, амлодипина и нитрендипина – 80, лацидипина – 500.

Антагонисты кальция относятся к лекарственным средствам, у которых имеется выраженная прямая связь между концентрацией в плазме крови самого препарата или его активного метаболита и выраженностью вазодилатирующего эффекта. Клиническое значение имеют объем и скорость всасывания препарата, плавность повышения его концентрации в крови, длительность сохранения терапевтических концентраций в крови и наличие достаточной концентрации в крови через 24 ч после его приема (для пролонгированных форм).

Большинство АК имеют низкую биодоступность из-за высокой скорости “метаболизма первого прохождения через печень”. Иными словами, “высокий метаболизм первого прохождения через печень” является причиной низкого поступления лекарств в системный кровоток, где оно и осуществляет свое действие. Выявлены очень большие межиндивидуальные различия в метаболизме АК, что может сказываться в различиях клинического эффекта. Лишь амлодипин обладает самой большой биодоступностью (64%) и низкой скоростью “метаболизма первого прохождения через печень”.

Обычные таблетки нифедипина, дилтиазема, верапамила и ряд препаратов II поколения обладают способностью быстро достигать максимальной концентрации в крови с последующим быстрым ее снижением, что сопровождается артериолодилатацией с последующей вазоконстрикцией и выбросом катехоламинов. В связи с этим их следует использовать лишь для лечения гипертонического криза.

Совершенно очевидно, что для длительного лечения больных с АГ необходимо использовать препараты с плавным повышением концентраций лекарств в плазме крови и медленным ее снижением. Такими свойствами обладают амлодипин, лацидипин, специальные лекарственные формы с замедленным высвобождением фелодипина, верапамила, дилтиазема, нифедипина (аббревиатура этих форм -SR, RR, SL, GITS и т.д.).

Важным показателем является соотношение между максимальной и минимальной концентрацией АК в крови, определяющее степень выраженности дилатации и констрикции, изменения уровня катехоламинов в крови в течение суток, что имеет важное клиническое и прогностическое значение в плане предупреждения повреждения органов-мишеней, увеличения продолжительности и улучшения качества жизни. Так, соотношение максимум/минимум концентрации самое благоприятное при применении амлодипина (1,5), пролонгированных форм фелодипина (2,9) и дилтиазема (2,4) и неудовлетворительное при использовании исрадипина (13,5) и нифедипина-SR (10,4).

Существует еще один чрезвычайно важный показатель – остаточная концентрация в плазме крови через 24 ч. Он обеспечивает контроль за утренним или предутренним повышением АД, когда и происходят все сосудистые катастрофы, что представляется существенным для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Результаты клинического применения

Традиционные АК верапамил, нифедипин и дилтиазем снижают и систолическое, и диастолическое АД, не вызывая ортостатической и постуральной гипотонии, задержки натрия и воды, не влияя на уровень липидов в плазме крови, не вызывая задержки мочевой кислоты и не изменяя уровень глюкозы в плазме крови. Таким образом, при высокой антигипертензивной активности традиционные АК являются метаболически нейтральными.

В клинической практике, однако, использование указанных препаратов в качестве гипотензивной терапии ограничивается тем, что:

• отрицательный инотропный эффект часто препятствует их длительному применению у пациентов с нарушенной функцией левого желудочка;

• нифедипин (если не используется ретардированная форма) вызывает столь быстрое падение кровяного давления, что развивается рефлекторная тахикардия и стимулируются симпатическая и ренин-ангиотензиновая системы;

• угнетающее действие верапамила и в меньшей степени дилтиазема на синоатриальную и атриовентрикулярную проводимость может приводить к развитию длительной и иногда опасной брадикардии;

• обычно относительно короткий период полувыведения обусловливает необходимость повторных введений в течение дня или использования ретардированных форм;

• в дозах, необходимых для эффективного снижения АД, нежелательные побочные эффекты появляются часто и достаточно выражены: так, верапамил вызывает запор, дилтиазем – брадикардию, а нифедипин – отеки ног и тахикардию;

• в том случае, когда для достаточного контроля АД необходимо назначение b-блокаторов, появляется риск развития атриовентрикулярной блокады.

Использование вазоселективных препаратов позволяет решить некоторые проблемы применения АК у пациентов с АГ, особенно те, что связаны с отрицательным хронотропным действием верапамила и дилтиазема и кардиодепрессивной (отрицательной инотропной) активностью нифедипина, верапамила и дилтиазема. В настоящее время дигидропиридиновые вазоселективные АК широко используются при лечении АГ. Однако и между отдельными препаратами группы вазоселективных дигидропиридинов существуют некоторые различия.

При оценке эффективности гипотензивных препаратов большое значение имеет очень важный показатель – отношение конечного АД, измеренного через 24 ч, к максимальному его снижению (Т/Р). Этот показатель для современного гипотензивного лекарства должен быть больше 50%. В противном случае нельзя считать, что этот препарат обеспечивает профилактику развития различных поражений органов-мишеней.

Самыми идеальными из АК по этому показателю являются следующие препараты: верапамил-SR (82%), лацидипин (84%), нифедипин-GITS (77%) и амлодипин (63%). Их можно отнести к гипотензивным средствам, обеспечивающим суточный контроль за уровнем АД после однократного применения.

Клинические преимущества блокаторов кальциевых каналов

Исследования последних лет показали, что длительно действующие дигидропиридиновые производные (амлодипин, лацидипин, фелодипин и нитрендипин) являются препаратами выбора при лечении АГ в пожилом возрасте, особенно изолированной систолической АГ (см. таблицу). Антагонисты кальция показаны при сочетании АГ и стенокардии. Установлено, что у больных после перенесенного инфаркта миокарда без нарушения сократительной функции верапамил и дилтиазем могут оказывать благоприятное влияние на прогноз. Препараты этих же групп АК оказывают антиаритмическое действие у больных с предсердной тахикардией и мерцательной аритмией.

Значительно расширяет возможности применения АК их нейтральное влияние на метаболические показатели (углеводный, липидный и другие виды обменов).

Эффективность у пожилых пациентов

Высокое кровяное давление – один из ведущих факторов риска развития коронарной болезни сердца и острого нарушения мозгового кровообращения, являющихся основной причиной смерти в пожилом возрасте, поэтому вопросам выбора оптимального лечения у этой группы больных уделяется пристальное внимание. Недавно закончившееся в Европе многоцентровое исследование по лечению изолированной систолической гипертонии у пожилых показало, что АК нитрендипин, выбранный в качестве базовой терапии, существенно и достоверно снижает риск цереброваскулярных катастроф [3]. Кроме того, такое лечение предупреждает развитие сосудистой деменции (J. Stassen и соавт., 1999).

Действие на функцию почек

Приводя к значительному снижению протеинурии, АК обладают ренопротективными свойствами, хотя их эффект менее выражен, чем у ингибиторов АПФ. Использование АК при почечной недостаточности не противопоказано, хотя и требуется коррекция дозы для отдельных препаратов. При применении амлодипина и лацидипина коррекции дозы у больных хронической почечной недостаточностью не требуется.

Влияние на гипертрофию миокарда

Возможность АК вызывать обратное развитие левожелудочковой гипертрофии связана, по-видимому, с прямым модулирующим влиянием на кальцийзависимые процессы в волокнах миокарда. Все АК пролонгированного действия вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка. При сравнительной оценке влияния амлодипина и ингибиторов АПФ на толщину стенки левого желудочка был выявлен одинаковый гипотензивный эффект и достоверное снижение массы миокарда левого желудочка в обеих группах пациентов на 21 и 22% соответственно. Одинаковое достоверное снижение систолического и диастолического АД и уменьшение индекса массы левого желудочка под действием амлодипина и лизиноприла было показано в рандомизированном двойном слепом исследовании.

Противопоказания и побочные эффекты

Длительный опыт применения АК показал, что они могут быть назначены многим пациентам с АГ. Противопоказано назначение недигидропиридиновых АК больным с атрио вентрикулярной блокадой 2–3-й степени. У больных с недостаточностью кровообращения не рекомендуется использовать все АК, за исключением амлодипина и фелодипина (VI-JNC, 1997).

Головная боль, покраснение кожных покровов, головокружение и периферические отеки являются основными нежелательными последствиями вазодилатирующего действия АК, особенно дигидропиридиновых производных. Эти вазодилатирующие свойства в сочетании с рефлекторной тахикардией создают наибольшие проблемы при использовании короткодействующих нифедипинов. Длительно действующие препараты, как показали сравнительные исследования, имеют существенно лучший профиль переносимости в плане частоты таких эффектов, как головная боль, покраснение и тахикардия, однако периферические отеки встречаются практически одинаково. Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил и дилтиазем могут вызвать усиление сердечной недостаточности, развитие брадикардии и, в более редких случаях, атриовентрикулярной блокады. При использовании верапамила нередки случаи запоров. Вместе с тем следует отметить, что новые лекарственные формы АК и представители III поколения отличаются хорошей переносимостью.

Перспективы

Одним из наиболее важных дополнительных свойств АК является антиатеросклеротическое действие. Оно обосновано теоретически, описано в ходе экспериментальных наблюдений и в последние годы получило первые подтверждения в ряде клинических исследований. По данным исследований, VHAS (верапамил) и PREVENT (амлодипин) АК замедлили развитие атеросклеротического поражения сонных артерий у больных АГ и ИБС соответственно по результатам ультразвукового контроля. Интерес представляют ожидаемые в ближайшее время результаты исследования ELSA, где оценивается влияние лацидипина на поражение стенки сонных артерий у больных АГ. Результаты этого и других исследований влияния АК на течение АГ и ИБС могут расширить спектр показаний к применению этого класса препаратов.

Клиническое применение верапамила у пациентов с наджелудочковыми нарушениями ритма сердца и артериальной гипертензией

В.Е. Волков, Ф.З.Бабаевб А.И.Пшеницинб Ф.М. Хежеваб Н.А.Мазур
Кафедра кардиологии ГОУ ДПО ФЗ Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава, 123995 Москва, ул. Баррикадная, 2/1
Наиболее частой формой аритмий у взрослых является фибрилляция предсердий (ФП) — ее распро­страненность среди взрослого населения составляет почти 2%. В США на ФП приходится каждый третий случай госпитализации по поводу аритмии [1, 2]. Среди общей популяции лиц моложе 60 лет распро­страненность ФП составляет менее 1%, однако среди пациентов старше 80 лет — более 8% [3]. По данным Фремингемского исследования, более 50% пациентов с ФП страдали артериальной гипертензией (АГ). У таких пациентов ФП не просто сосуществует с АГ, а патологически взаимосвязана с ней. Поэтому такие пациенты при лечении ФП нуждаются и в обязатель­ном поддержании уровня АД [4].
В настоящей работе рассматривается клиническое применение верапамила у пациентов с наджелудочко-выми нарушениями ритма сердца и АГ.

Обзор механизмов патогенеза наджелудочковых аритмий
В нашей работе к наджелудочковым аритмиям отне­сены прежде всего наджелудочковая экстрасистолия, синдром преждевременного возбуждения желудочков (и его наиболее частая форма — синдром WPW), пароксизмальные наджелудочковые тахикардии, в том числе АВ-реципрокные пароксизмальные тахикардии, ФП и трепетание предсердий (ТП). В таблице приве­дены основные механизмы патогенеза наджелудочко-вых аритмий
Таблица 1. Основные звенья патогенеза наджелудочковых аритмий.

Форма наджелудочковой аритмии	Звенья патогенеза
НЖЭС	re-entry + повышенная триггерная активность отдельных участков предсердий
WPW	Дополнительные пучки Кента (macro - re-entry)
ПНЖТ	re-entry + повышенние автоматизма клеток проводящей системы в условиях выраженной электрической негомогенности миокарда
АВ-РПТ	Прродольная дисоциация АВ-узла, дополнительные АВ пучки
ФП	множество петель micro-re-entry
ТП	Ритмическая циркуляция круговой волны возбуждения (macro-re-entry) по предсердиям

Примечания. НЖЭС — наджелудочковые экстрасистолии; WPW — синдром WPW; ПНЖТ — пароксизмальные наджелудочковые тахикардии; АВ — атриовентрикулярный; АВ-РПТ — АВ-реципрокные пароксизмальные тахикардии; ФП — фибрилляция предсердий; ТП — трепетание предсердий.
Согласно представленным данным, в настоящее время основной концепцией возникновения наджелу-дочковых аритмий является представление о re-entry, что подтверждается результатами многих теоретиче­ских и практических электрофизиологических иссле­дований. Мы уже указывали выше, что ФП и ТП являются наиболее частыми формами наджелудочко-вых аритмий. Поэтому в данной работе подробно раз­бирается патогенез только этих аритмий.

Патогенез ФП и ТП
В последние годы представления о ФП и ТП претер­пели существенные изменения. Классические пред­ставления о ФП как о множестве эктопических очагов автоматизма, распределенных по предсердиям и гене­рирующих импульсы в асинхронном режиме с часто­той 400—600 им/мин, и о ТП, как об одном или нес­кольких эктопических очагах, были дополнены результатами новых электрофизиологических иссле­дований [5—10].
В 70-х годах XX века Р. Puech и соавт. [11] выявили, что в сердце человека циркуляция возбуждения при трепетании охватывает все правое предсердие. A.L. Waldo и соавт. [12] показали, что при послеопера­ционных ТП основу аритмии составляет механизм re­entry, охватывающий большую часть предсердий. Авторы так же показали существование "окна возбу­димости", позволяющее ускорить ритм при ТП с последующим купированием ТП.
В современной аритмологии доминирует концепция re-entry как основы большинства клинических тахиарит-мий. При этом обычно re-entry описывается как постоянная циркуляция возбуждения вокруг централь­ного участка пониженного проведения (таким участком может быть анатомическое образование или электро­физиологическая негомогенность миокарда). Для сох­ранения циркуляции необходимо равновесие между эффективным рефрактерным периодом (ЭРП), скоро­стью проведения возбуждения и "длиной петли", зави­сящей от радиуса окружности, по которой циркулирует возбуждение. Эти понятия привели к появлению кон­цепции "длины волны" (wavelength). Длина волны — это расстояние, которое проходит фронт циркулирую­щего возбуждения за время эффективной рефрактерно-сти (ЭРП). Очевидно, что для сохранения циркуляции возбуждения длина волны должна быть короче, чем длина всей петли циркуляции, иначе фронт возбужде­ния будет постоянно наталкиваться на рефрактерный миокард. В опытах на животных было показано, что при ФП длина волны короче, чем при ТП [13].
Концепция "длины волны" наводила на мысль, что антиаритмический эффект лекарственных препаратов нужно описывать в связи с их влиянием на длину волны. Однако, например, антиаритмические препа­раты I класса одновременно замедляют проведение и удлиняют ЭРП, так что их результирующее влияние на длину волны прогнозировать сложно, если исходить только из блокирования натриевых каналов.
До недавнего времени многие авторы рассматривали с клинической точки зрения ТП и ФП как два вариан­та одного процесса, в связи с чем в клинике даже утвер­дился термин "трепетание и/или фибрилляция пред­сердий", объединявший целый ряд наджелудочковых аритмий. В рамках "Сицилийского гамбита" была предпринята попытка классифицировать различные антиаритмические препараты на основе понятия об окне возбуждения [14]. Была разработана теория, согласно которой окно возбуждения при ТП слишком большое, чтобы можно было его закрыть путем только увеличения ЭРП; поэтому при лечении ТП предпочте­ние отдавалось препаратам I класса. В то же время ФП рассматривалась как аритмия с очень коротким окном возбуждения, и считалось, что для ее лечения достаточ­но удлинить ЭРП при помощи препаратов III класса. Вероятно, эта теория во многом основывалась на известной в то время хорошей эффективности амиода-рона (препарат III класса) при ФП, но на тот момент еще не было достаточного количества сообщений о свойствах новых препаратов этого класса.
Всему перечисленному противоречит то, что блока-торы натриевых каналов флекаинид и пропафенон (I класс) способны купировать ФП в 65—85% случаев, но далеко не всегда способны прекратить ТП [15—17]. При этом новые препараты III класса показали высо­кую эффективность в купировании ТП.
В последние годы типичное ТП все чаще рассматри­вают как правопредсердную тахикардию по типу re­entry, которая обусловлена циркуляцией, локализую­щейся спереди вокруг трикуспидального кольца и сзади вокруг устий верхней и нижней полых вен [6, 18]. При этом путь циркулирующей волны возбуждения при ТП образует перешеек между нижней полой веной и трикуспидальным кольцом, который, как предпола­гается, является наиболее чувствительной точкой при­ложения антиаритмических препаратов. В то же время механизм возникновения ФП сводится к понятию о роторах, или элементарных волнах, которые локализу­ются не вокруг анатомических центров, а связаны с электрической негомогенностью миокарда. Такие элементарные волны имеют более высокую частоту вращения и меньшее окно возбуждения. Близость фронта возбуждения волны от ее "хвоста" (рефрактер­ного миокарда) приводит к тому, что циркуляция часто наталкивается на рефрактерный миокард и меняет направление. Таким образом, элементарные волны (роторы) постоянно перемещаются и изменяются.
Такое уточнение концепции re-entry позволяет объяс­нить указанные выше "несоответствующие" эффекты антиаритмических препаратов. Циркуляция при ТП "жестко" привязана к анатомическим структурам, поэто­му адекватное увеличение длины волны приводит к зак­рытию окна возбуждения и прекращению циркуляции. При ФП циркуляции не связаны так жестко с анатоми­ческими образованиями, поэтому увеличение длины волны может быть скомпенсировано простым увеличе­нием радиуса окружности, по которой движется волна возбуждения, с сохранением окна возбуждения. В этом случае эффективным будет не только увеличение ЭРП, но и снижение возбудимости миокарда.
В другом исследовании [19] было эксперименталь­но изучено так называемое электрическое ремодели-рование миокарда, развивающееся в предсердиях в течение первых часов ФП и постепенно подвергаю­щееся обратному развитию после завершения парок­сизма. В частности, электрическое ремоделирование предсердий проявляется в том, что значительно умень­шается ЭРП. Было показано, что верапамил полно­стью предотвращает электрическое ремоделирова-ние, в отличие, например, от пропранолола или атро­пина. Изучение электрического ремоделирования позволяет понять, что, однажды возникнув, ФП про­являет склонность к повторному появлению и про-грессированию до постоянной формы; это свойство реализуется в том числе в результате повышения вну­триклеточного уровня Са2+.
Существенную роль в развитии и запуске ФП играют изменения миокарда, возникающие при АГ, атероскле­розе, сахарном диабете (фиброз, жировая дистрофия, гипертрофия миофибрилл) [1]. Это еще раз подтвер­ждает последние рекомендации Европейского обще­ства кардиологов и Американского кардиологического общества, в которых подчеркивается важность не толь­ко антиаритмической терапии, кардиоверсии, контро­ля ЧСС, но и лечения заболеваний, приводящих к ФП.

Применение верапамила при лечении наджелудочко-вых аритмий
При наджелудочковой экстрасистолии антиаритми­ческие препараты назначаются только при плохой переносимости больными аритмии, а также в случаях, когда наджелудочковые экстрасистолии закономерно инициируют у больного пароксизмы наджелудочковой тахикардии (как профилактика пароксизмальных тахиаритмий). При этом верапамил является препара­том второго ряда (при неэффективности или невоз­можности применения р-адреноблокаторов) и особен­но эффективен при экстрасистолах, исходящих из АВ-соединения, поскольку воздействует преимущественно на ткани с "медленным" ответом (АВ-соединение).
Верапамил применяется как один из препаратов (наряду с дигоксином и р-адреноблокаторами) для уре-жения ЧСС перед медикаментозной кардиоверсией пароксизмальной тахисистолической формы ФП (5 мг внутривенно или 80—120 мг внутрь). Кроме того, он известен как один из наиболее эффективных препара­тов для контроля ЧСС при постоянной форме ФП. S.A. Chen и соавт. при изучении возможных механиз­мов возникновения пароксизмов ФП показали [7], что верапамил, наряду с р-адреноблокаторами способен подавлять эктопическую активность в области легоч­ных вен и тем самым предотвращать пароксизмы ФП.
Проведенный R.L. McNamara и соавт. [3] мета-ана­лиз исследований по ФП с 1966 по 1998 г. (включая такие исследования высокого методологического уровня, как AFFIRM, RACE, PIAF, STAF) позволил выявить, что наилучший эффект при лечении ФП (на фоне применения антикоагулянтов) дали блокаторы кальциевых каналов и р-адреноблокаторы.
S. Levy [20] при анализе опубликованных данных высказал мнение, что верапамил наиболее пригоден для лечения ФП в рамках стратегии "контроля ЧСС" (наряду с р-адреноблокаторами), а при возможности кардиоверсии и "контроля ритма" средствами выбора являются препараты I и III классов.
Верапамил является препаратом выбора для купиро­вания АВ-реципрокной пароксизмальной тахикардии (2,5—5 мг внутривенно за 1—3 мин, при неэффектив­ности через 15—30 мин повторно в дозе 5—10 мг). Однако необходимо отметить, что верапамил следует с большой осторожностью применять у пациентов с синдромом WPW и антидромной пароксизмальной тахикардией или ФП в тех случаях, когда имеется ретроградное проведение волны возбуждения по АВ-соединению. Кроме того, верапамил противопоказан для профилактики пароксизмов АВ-реципрокной тахикардии у пациентов с синдромом WPW.
В литературе описано также применение верапами-ла для купирования пароксизмов мультифокальной наджелудочковой тахикардии [21] при неэффективно­сти или невозможности применения р-адреноблока-торов. Назначение верапамила не рекомендуется при гипотензии или застойной сердечной недостаточно­сти. Однако отмечается, что в случае гипотензии можно предотвратить дальнейшее понижение АД после приема верапамила с помощью предваритель­ного применения препаратов кальция.

Применение верапамила при лечении АГ
В одном из обзоров [22] на основании данных таких исследований, как ALLHAT, INVEST и CONVINCE делается вывод о том, что блокаторы кальциевых кана­лов не приводят к увеличению числа неблагоприятных исходов. Утверждается безопасное применение мед­ленно действующих форм блокаторов кальциевых каналов в лечении АГ и стенокардии; однако препара­ты этого класса не дают такого же защитного эффекта против сердечной недостаточности, как антигипер-тензивные препараты других групп.
В другом обзоре [23] высказывается мнение, соглас­но которому последние обширные исследования сви­детельствуют о том, что в целом блокаторы кальциевых каналов не уступают, но и не превосходят по эффек­тивности препараты других групп по снижению уровня АД и влиянию на осложнения АГ. Однако в отдельных аспектах препараты этой группы могут превосходить препараты других групп или уступать им. Так, блокато­ры кальциевых каналов лучше, чем ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ), предотвра­щают мозговой инсульт, но хуже, чем ингибиторы АПФ, предотвращают коронарные события.
Несмотря на вазодилатацию периферических артерий, терапия верапамилом не сопровождается рефлекторной активацией симпатической нервной системы. Как ЧСС, так и уровень норадреналина в плазме крови снижаются или имеют тенденцию к снижению при лечении верапа-милом, в отличие от большинства других препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов. По данным 5 исследований, включенных в мета-анализ E. Grossman и F Messerli [24], ЧСС при лечении верапамилом умень­шается на 1,2—10,1 уд/мин, а уровень норадреналина в плазме крови — на 0—50%. Такие же изменения ЧСС вызывал и другой кардиоселективный блокатор кальци­евых каналов дилтиазем, однако плазменный уровень норадреналина при этом повышался на 10—40%.
Согласно сообщению [25], большинство традицион­ных блокаторов кальциевых каналов (в том числе вера-памил) являются неконкурентными ингибиторами АПФ. Было высказано предположение, что антигипер-тензивный эффект блокаторов кальциевых каналов свя­зан (хотя и в меньшей степени) с ингибированием АПФ.
Вызывает интерес статья и D. Darbar и соавт. [26], в которой представлены экспериментальные данные о влиянии потребления поваренной соли на динами­ку распределения верапамила в организме. Авторы приходят к выводу, что меньшее потребление пова­ренной соли способствует более высокому уровню верапамила в плазме крови.

Влияние верапамила на проявления и осложнения АГ
При длительном применении верапамил вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка (регрессия более выражена, чем у других блокаторов кальциевых каналов [27]) и улучшает эластические свойства аорты и крупных артерий.
Уже давно было показано, что блокаторы кальцие­вых каналов предупреждают развитие эксперимен­тального атеросклероза у животных [28]. Последую­щие экспериментальные и клинические исследования подтвердили антиатеросклеротическую активность препаратов этой группы. Эти свойства нельзя объяс­нить изменением липидного обмена, так как прием препаратов мало или совсем не влияет на липопро-теидный спектр плазмы крови [29]. Так, верапамил угнетает отложение эфиров холестерина [30], агрега­цию тромбоцитов [31], препятствует отложению каль­ция в атеросклеротических бляшках [32]. В исследова­нии VHAS [33] было показано, что верапамил более эффективно, чем хлорталидон, вызывает регрессию атеросклеротических поражений сонных артерий одновременно с уменьшением частоты неблагоприят­ных сердечно-сосудистых исходов.
Длительная терапия верапамилом в дозе 240 мг 2 раза в сутки замедляла рестеноз у больных, перенес­ших баллонную дилатацию коронарных артерий [34].
В структуре механизмов развития проявлений и осложнений АГ особенное внимание уделяется микроциркуляции (сосудам с диаметром <150 мкм) [35]. При АГ сосуды миркоциркуляторного русла могут претерпевать изменения трех типов. Во-первых, изменение регуляции тонуса сосудистой стенки может привести к вазоконстрикции или снижению вазодила-тационных свойств. Во-вторых, в стенке прекапил-лярных резистивных сосудов происходят анатомо-гистологические изменения, такие как увеличение соотношения толщины стенки к просвету сосуда. Наконец, изменения микроциркуляции могут заклю­чаться в разрежении самой сосудистой сети. Предпо­лагается, что такое разрежение происходит в два этапа. В первую фазу развивается "функциональное" разре­жение с появлением спазмированных, гипо- и непер-фузируемых артериол. Затем неперфузируемые сосуды могут исчезать, что приводит ко второй фазе разреже­ния — "анатомической", которую уже невозможно устранить с помощью максимальной вазодилатации. Имеются экспериментальные доказательства разреже­ния сосудистой сети у пациентов с АГ [36].
При изучении влияния традиционных антигипер-тензивных препаратов на микроциркуляцию было показано, что диуретики и р-адреноблокаторы не предотвращают и не уменьшают разрежение в отли­чие от блокаторов кальциевых каналов, у которых такое действие было выявлено [35].
По данным J. Topouchian и соавт. [37], верапамил в комбинации с трандолаприлом вызывает снижение АД, в том числе пульсового давления, уменьшение тол­щины и фиброза стенок крупных сосудов и увеличение мышц сосудистой стенки, а также значительное умень­шение гипертрофии миокарда левого желудочка.
Некоторые авторы [38] сообщают о статистически значимом увеличении частоты развития когнитивных нарушений при длительном приеме "короткодей­ствующих" блокаторов кальциевых каналов (в том числе верапамила) у пациентов старше 65 лет по срав­нению с другими антигипертензивными препаратами. Однако сами авторы признают недостаточность фак­тического материала, а также возможность того, что в отличие от препаратов других групп, блокаторы каль­циевых каналов изначально назначались пациентам с более тяжелым исходным уровнем АГ.
О применении верапамила у пациентов с наджелу-дочковыми аритмиями и АГ до сих пор имеется небольшое число сообщений. Отмечается, что уни­кальные свойства верапамила как антигипертензивно-го и антиаритмического препарата позволяют его использовать в качестве основного средства для лече­ния пациентов с такой сочетанной патологией.

Заключение
Верапамил имеет широкие показания к практиче­скому применению. При необходимости быстрого купирования подъема АД или аритмии рекомендуется внутривенное введение или прием внутрь быстро дей­ствующих форм верапамила. Вместе с тем для боль­шинства пациентов необходим препарат для длитель­ной, профилактической терапии. В таком случае более подходящими являются формы верапамила с замед­ленным высвобождением действующего вещества. При их назначении создается равномерная концен­трация препарата в организме в течение суток, что обеспечивает надежный контроль АД и ЧСС, анти­аритмический и антиангинальный эффект.
В целом верапамил является средством первого и второго ряда при лечении и профилактике большин­ства наджелудочковых аритмий; он — один из препа­ратов первого ряда при лечении АГ. Верапамил не вызывает метаболических нарушений, не влияет на уровень глюкозы и мочевой кислоты (как диуретики), на электролитный состав (как диуретики и ингибито­ры АПФ). Верапамил (в формах медленного высво­бождения действующего вещества) хорошо перено­сится, удобен и прост в применении, его действие при отдельных заболеваниях сердечно-сосудистой систе­мы хорошо изучено.
Все это позволяет рассматривать верапамил как один из препаратов, наиболее походящих для лечения пациентов с сочетанием АГ и наджелудочковых нару­шений ритма сердца.
Литература:

1. Мазур Н.А. Фибрилляция предсердий. Справочник поликли­нического врача. 2002;2:4-10.
2. Bialy D, Lehmann M.H., Schumacher D.N. et al. Hospitalization for arrhythmias in the United States: importance of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 1992;19:41A.
3. McNamaraR.L., TamarizL.J., Segal J.B., BassE.B. Management of Atrial Fibrillation: Review of the Evidence for the Role of Pharma­cologic Therapy, Electrical Cardioversion, and Echocardiography. Ann Int Med 2003;139:1018-1033.
4. Мазур Н.А. Фибрилляция и трепетание предсердий. М 2003.
5. Wellens H.J.J. Contemporary Management of Atrial Flutter. Circu­lation 2002;106:649-652.
6. Cosho F.G., Delpyn E. New Antiarrhythmic Drugs for Atrial Flutter and Atrial Fibrillation. Circulation 2002;105:276-278.
7. Chen S.A., Hsieh M.H., Tai C.T. et al. Initiation of Atrial Fibrillation by Ectopic Beats Originating From the Pulmonary Veins. Circula­tion 1999;100:1879-1886.
8. Allessie M.A., Boyden P.A., Camm A.J. et al. Pathophysiology and Prevention of Atrial Fibrillation. Circulation. 2001;103:769-777.
9. Khairy P., NattelS. New insights into the mechanisms and manage­ment of atrial fibrillation. CMAJ 2002;167:1012-1020.
10. WijffelsM.C.E.F, DorlandR, Mast F, Allessie M.A. Widening of the Excitable Gap During Pharmacological Cardioversion of Atrial Fib­rillation in the Goat. Circulation 2000;102:260-267.
11. Puech P., Latour H., Grolleau R. Le flutter et ses limites. Arch Mal Coeur 1970;61:116—124.
12. Waldo A.L., MacLean W.A.H., Karp R.B. et al. Entrainment and interruption of atrial flutter with atrial pacing: studies in man fol­lowing open heart surgery. Circulation 1977;56:737—744.
13. Rensma P.L., Allessie M.A., Lammers W.J.F.P. et al. Length of exci­tation wave and susceptibility to reentrant atrial arrhythmias in nor­mal conscious dogs. Circ Res 1988;62:395—410.
14. Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology. The Sicilian Gambit: a new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. Circulation 1991;84:1831—1851.
15. Suttorp M.J.U., Kingma J.H., Lie-A-Huen L. et al. Intravenous flecainide versus verapamil for acute conversion of paroxysmal atrial fibrillation or flutter to sinus rhythm. Am J Cardiol 1989;63:693—696.
16. Capucci A., Boriani G., Botto G.L. et al. Conversion of recent-onset atrial fibrillation by a single oral loading dose of propafenone or fleca-inide. Am J Cardiol 1994;74:503—504.
17. Crijns H.J.G.H., van Gelder I.C., Kingma J.H. et al. Atrial flutter can be terminated by a class III antiarrhythmic drug, but not by a class IC drug. Eur Heart J 1994;15:1403—408.
18. Cosio F.G., Arribas F., Lopez-Gil M. et al. Atrial flutter mapping and ablation: I, atrial flutter mapping. Pacing Clin Electrophysiol. 1996;19:841—853.
19. Goette A., Honeycutt C., Langberg J.J. Electrical Remodeling in Atrial Fibrillation. Circulation 1996;94:2968-2974.
20. Levy S. Pharmacologic management of atrial fibrillation: current the­rapeutic strategies. Am Heart J 2001;141(2 Suppl):15-21.
21. McCord J., Borzak S. Multifocal Atrial Tachycardia. Chest 1998;113:203-209.
22. EisenbergM.J., BroxA., BestawrosA.N. Calcium channel blockers: an update. Am J Med 2004;116:35-43.
23. Cheung B.M.Y., Kumana C.R. Calcium channel blockers revisited. Hong Kong Med J 2002;8:300-301.
24. Grossman E., Messerli F. Effect of calcium antagonist on plasma nore­pinephrine levels, heart rate and blood pressure. Am J Cardiol 1997;80:1453-1458.
25. Casarini D.E., Carmona A.K., Plavnik F.L. et al. Calcium Channel Blockers as Inhibitors of Angiotensin I-Converting Enzyme. Hyper­tension 1995;26:1145-1148.
26. DarbarD, Fromm M.F, Dell'Orto S. et al. Modulation by Dietary Salt of    Verapamil Disposition in Humans. Circulation 1998;98:2702-2708.
27. Messerli F., Michalewicz L. Hypertensive heart disease: not all calcium antagonists are created equal. J Hypertension 1998;16 (9 Suppl):3-8.
28. Henry P., Bentley K. Supression of atherogenesis in cholesterol-fed rabbits treated with nifedipine. J Clin Invest 1981;68:1366-1369.
29. Midto K. Effects of long-term verapamil therapy on serum lipids and other metabolic parameters. Am J Cardiol 1990;66:13-15.
30. OrekhovA. In vitro models of antiatherosclerotic effect of cardiovascu­lar drugs. Am J Cardiol 1990;66:23-28.
31. Ware J., Johnson P., Smith M., Salzman E. Inhibition of human plate­let aggregation and cytoplasmatic calcium responses by calcium anta­gonists:  studies with aequorion and  quin-2.  Circulat  Res 1986;59:39-42.
32. Nayler W. Second generation of calcium antagonists. Heidelberg: Springer-Verlag 1991.
33. Hernandez R.H., Armas-Hernandez M.J., Velasco M. et al. Calcium antagonists and atherosclerosis protection in hypertension. Am J Ther 2003;10:409-414.
34. Holberg E., Kubler W. Prevention of restenosis after PTCA: the role of calcium antagonists. International Symposium on Calcium Antago­nists in Cardiovascular Care, 2nd: Abstracts. Basel 1991:21.
35. Levy B.I., Ambrosio G., Pries A.R., Struijker-Boudier H.A.J. Microcir-culation in Hypertension. Circulation 2001;104:735-740.
36. Antonios T.F.T., Singer D.R.J., Markandu N.D. et al. Structural skin capillary rarefaction in essential hypertension. Hypertension 999;33:998—1001.
37. Topouchian J., AsmarR., Sayegh F. et al. Changes in Arterial Structure and Function Under Trandolapril-Verapamil Combination in Hyper­tension. Stroke 1999;30:1056-1064.
38. Maxwell C.J., Hogan D.B., Ebly E.M.Calcium-channel blockers and cognitive function in elderly people: results from the Canadian Study of Health and Aging. CMAJ 1999;161:501-506.