ТОРВАКАРД
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Торвакард.
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Аторвастатин.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
СОСТАВ
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит
аторвастатин 10 мг (в форме аторвастатина кальция 10,34 мг);
аторвастатин 20 мг (в форме аторвастатина кальция 20,68 мг);
аторвастатин 40 мг (в форме аторвастатина кальция 41,36 мг).
Вспомогательные вещества:
ядро – магния оксид тяжёлый, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крокскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая LH 21, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;
оболочка – гипромеллоза 2910/5, макрогол 6 000, титана диоксид, тальк.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
аторвастатин 10 мг (в форме аторвастатина кальция 10,34 мг);
аторвастатин 20 мг (в форме аторвастатина кальция 20,68 мг);
аторвастатин 40 мг (в форме аторвастатина кальция 41,36 мг).
Вспомогательные вещества:
ядро – магния оксид тяжёлый, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крокскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая LH 21, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;
оболочка – гипромеллоза 2910/5, макрогол 6 000, титана диоксид, тальк.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Гиполипидемический лекарственный препарат – ингибитор ГМГ–КоА редуктазы.
ФАРМАКОДИНАМИКА
ФАРМАКОДИНАМИКА
Гиполипидемический лекарственный препарат. Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы – ключевого фермента, превращающего 3 – гидрокси – 3 – метилглютарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту – предшественник стероидов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности, поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Из липопротеинов очень низкой плотности образуются липопротеины низкой плотности, которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами липопротеинов низкой плотности. Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА редуктазу в печени и, увеличивая число "печёночных" липопротеинов низкой плотности рецепторов на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма холестерина/ЛПНП.
Аторвастатин снижает образование холестерина/ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов, а также оказывает благоприятное действие на качество циркулирующих ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина/ЛПНП у пациентов с гомозиготной гиперхолистеринемией, которая обычно не поддаётся терапии другими гиполипидемическими лекарственными препаратами.
При изучении дозозависимости эффекта аторвастатина было показано, что лекарственный препарат (в дозе 10—80 мг) снижал уровни общего холестерина (на 30—46%), холестерина/ЛПНП (на 41—61%), аполипопротеина В (на 34—50%) и триглицеридов (на 14—33%).
Результаты лечения были сходными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолистеринемией, несемейными формами гиперхолистеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов инсулинзависимым сахарным диабетом.
Аторвастатин снижает уровни общего холистерина, холестерина/ЛПНП, холестерина/ЛПОНП, аполипопротеина В, триглицеридов и холестерина, не входящего в состав ЛПВП, и повышает уровень холестерина/ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией.. аторвастатин снижает уровень холестерина липопротеинов промежуточной плотности у пациентов с дисбеталипопротеинемией.
Как и ЛПНП, липопротеины, содержащие триглицериды, в том числе ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности и остатки, также ускоряют развитие атеросклероза. Повышение уровня триглицеридов в плазме крови часто обнаруживается в сочетании со снижением уровня холестерина/ЛПВП и наличием частиц ЛПНП небольшого размера, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска ишемической болезни сердца. Пока не доказано, что повышение общего уровня триглицеридов в плазме крови является независимым фактором риска ишемической болезни сердца. Также не доказано, что повышение уровня холестерина/ЛПВП или снижение уровня триглицеридов само по себе влияет на риск коронарных и других сердечно-сосудистых осложнений и смертность пациентов.
Аторвастатин и некоторые его метаболиты фармакологически активны.
Первичным органом-мишенью действия аторвастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина и клиренс ЛПНП.
Динамика уровня холестерина/ЛПНП лучше коррелирует с дозой лекарственного препарата, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу аторвастатина следует подбирать с учётом терапевтического эффекта.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Аторвастатин снижает образование холестерина/ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов, а также оказывает благоприятное действие на качество циркулирующих ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина/ЛПНП у пациентов с гомозиготной гиперхолистеринемией, которая обычно не поддаётся терапии другими гиполипидемическими лекарственными препаратами.
При изучении дозозависимости эффекта аторвастатина было показано, что лекарственный препарат (в дозе 10—80 мг) снижал уровни общего холестерина (на 30—46%), холестерина/ЛПНП (на 41—61%), аполипопротеина В (на 34—50%) и триглицеридов (на 14—33%).
Результаты лечения были сходными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолистеринемией, несемейными формами гиперхолистеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов инсулинзависимым сахарным диабетом.
Аторвастатин снижает уровни общего холистерина, холестерина/ЛПНП, холестерина/ЛПОНП, аполипопротеина В, триглицеридов и холестерина, не входящего в состав ЛПВП, и повышает уровень холестерина/ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией.. аторвастатин снижает уровень холестерина липопротеинов промежуточной плотности у пациентов с дисбеталипопротеинемией.
Как и ЛПНП, липопротеины, содержащие триглицериды, в том числе ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности и остатки, также ускоряют развитие атеросклероза. Повышение уровня триглицеридов в плазме крови часто обнаруживается в сочетании со снижением уровня холестерина/ЛПВП и наличием частиц ЛПНП небольшого размера, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска ишемической болезни сердца. Пока не доказано, что повышение общего уровня триглицеридов в плазме крови является независимым фактором риска ишемической болезни сердца. Также не доказано, что повышение уровня холестерина/ЛПВП или снижение уровня триглицеридов само по себе влияет на риск коронарных и других сердечно-сосудистых осложнений и смертность пациентов.
Аторвастатин и некоторые его метаболиты фармакологически активны.
Первичным органом-мишенью действия аторвастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина и клиренс ЛПНП.
Динамика уровня холестерина/ЛПНП лучше коррелирует с дозой лекарственного препарата, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу аторвастатина следует подбирать с учётом терапевтического эффекта.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Аторвастатин быстро абсорбируется после приёма внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1—2 часа. Степень абсорбции и концентрации аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе.
Биодоступность таблеток аторвастатина в сравнении с раствором составляет 95—99%. Абсолютная биодоступность равна около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы – около 30%. Низкая системную биодоступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень.
Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чём свидетельствуют результаты определения максимальной концентрации и отношение площади под кривой концентрация-время, однако уровень холестерина /ЛПНП при приёме аторвастатина в вечернее время уровни его в плазме крови ниже (максимальная концентрация и площадь под кривой концентрация-время примерно на 30%), чем после приёма в утренние часы. Однако степень снижения уровня холестерина/ЛПНП не зависит от времени приёма лекарственного препарата в течение дня.
Средний объём распределения составляет около 381 л. Степень связывания с белками плазмы крови – 98%. Отношение уровней аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0,25, что указывает на низкое проникновение аторвастатина в эритроциты.
Аторвастатин активно метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro ингибирующий эффект орто- и парагидроксилированных метаболитов в отношении ГМГ-КоА редуктазы сопоставим с таковым аторвастатина. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы в плазме крови примерно на 70% обусловлена активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина под действием печёночного цитохрома Р450 3А4; это подтверждается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приёме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.
Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4.
У животных орто-гидроксиметаболит подвергается дальнейшему глюкуронированию.
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма; однако аторвастатин, по-видимому, не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Период полувыведения составляет около 14 часов, однако период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы равен 20—30 часов, что объясняется наличием активных метаболитов. После приёма внутрь в моче обнаруживаетс менее 2% доз этого лекарственного препарата.
Концентрация аторвастатина в плазме крови у пожилых людей (в возрасте более 65 лет) выше (максимальная концентрация примерно на 40%, площадь под кривой концентрация-время примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Однако, различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых людей в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.
Исследования фармакокинетики лекарственного препарата у детей не проводилось.
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются (максимальная концентрация примерно на 20% выше, а площадь под кривой концентрация-время на 10% ниже) от таковых у мужчин. Однако, клинически значимых различий влияния лекарственного препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме крови или его эффект на показатели липидного обмена. В связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Хотя исследования у пациентов с терминальными стадиями заболеваний почек не проводилось, однако гемодиализ вряд ли способен значительно усилить клиренс аторвастатина, так как он активно связывается с белками плазмы крови.
Концентрации аторвастатина значительно повышаются (максимальная концентрация и площадь под кривой концентрация-время примерно в 16 и 11 раз соответственно) у пациентов с алкогольным циррозом печени (по Чайльд-Пью В).
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
В сочетании с диетой для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина/ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения уровня холестерина ЛПЫВП у пациентов с первичной гиперхолистеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIа и IIb по Фредриксону);
В сочетании с диетой для лечения пациентов у с повышенными сывороточными уровнями триглицеридов (тип IV по Фредриксону), у которых диетотерапия не даёт адекватного эффекта;
Для снижения уровней общего холестерина и холестерина/ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолистеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного препарата;
Активные заболевания печени или повышение сывороточной активности трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза;
Беременность;
Период лактации;
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, тяжёлые нарушения электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжёлые нарушения электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжёлые острые инфекции (сепсис), неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы, заболевания скелетных мышц.
Аторвастатин противопоказан к применению во время беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при беременности применения лекарственного препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения необходимо пользоваться адекватными методами контрацепцию аторвастатин можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Биодоступность таблеток аторвастатина в сравнении с раствором составляет 95—99%. Абсолютная биодоступность равна около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы – около 30%. Низкая системную биодоступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень.
Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чём свидетельствуют результаты определения максимальной концентрации и отношение площади под кривой концентрация-время, однако уровень холестерина /ЛПНП при приёме аторвастатина в вечернее время уровни его в плазме крови ниже (максимальная концентрация и площадь под кривой концентрация-время примерно на 30%), чем после приёма в утренние часы. Однако степень снижения уровня холестерина/ЛПНП не зависит от времени приёма лекарственного препарата в течение дня.
Средний объём распределения составляет около 381 л. Степень связывания с белками плазмы крови – 98%. Отношение уровней аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0,25, что указывает на низкое проникновение аторвастатина в эритроциты.
Аторвастатин активно метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro ингибирующий эффект орто- и парагидроксилированных метаболитов в отношении ГМГ-КоА редуктазы сопоставим с таковым аторвастатина. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы в плазме крови примерно на 70% обусловлена активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина под действием печёночного цитохрома Р450 3А4; это подтверждается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приёме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.
Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4.
У животных орто-гидроксиметаболит подвергается дальнейшему глюкуронированию.
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма; однако аторвастатин, по-видимому, не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Период полувыведения составляет около 14 часов, однако период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы равен 20—30 часов, что объясняется наличием активных метаболитов. После приёма внутрь в моче обнаруживаетс менее 2% доз этого лекарственного препарата.
Концентрация аторвастатина в плазме крови у пожилых людей (в возрасте более 65 лет) выше (максимальная концентрация примерно на 40%, площадь под кривой концентрация-время примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Однако, различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых людей в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.
Исследования фармакокинетики лекарственного препарата у детей не проводилось.
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются (максимальная концентрация примерно на 20% выше, а площадь под кривой концентрация-время на 10% ниже) от таковых у мужчин. Однако, клинически значимых различий влияния лекарственного препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме крови или его эффект на показатели липидного обмена. В связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Хотя исследования у пациентов с терминальными стадиями заболеваний почек не проводилось, однако гемодиализ вряд ли способен значительно усилить клиренс аторвастатина, так как он активно связывается с белками плазмы крови.
Концентрации аторвастатина значительно повышаются (максимальная концентрация и площадь под кривой концентрация-время примерно в 16 и 11 раз соответственно) у пациентов с алкогольным циррозом печени (по Чайльд-Пью В).
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
В сочетании с диетой для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина/ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения уровня холестерина ЛПЫВП у пациентов с первичной гиперхолистеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIа и IIb по Фредриксону);
В сочетании с диетой для лечения пациентов у с повышенными сывороточными уровнями триглицеридов (тип IV по Фредриксону), у которых диетотерапия не даёт адекватного эффекта;
Для снижения уровней общего холестерина и холестерина/ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолистеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного препарата;
Активные заболевания печени или повышение сывороточной активности трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза;
Беременность;
Период лактации;
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, тяжёлые нарушения электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжёлые нарушения электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжёлые острые инфекции (сепсис), неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы, заболевания скелетных мышц.
Аторвастатин противопоказан к применению во время беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при беременности применения лекарственного препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения необходимо пользоваться адекватными методами контрацепцию аторвастатин можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Перед назначением торвакарда пациенту необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую необходимо продолжать соблюдать в течение всего периода терапии.
Начальная доза составляет в среднем 10 мг 1 раз в сутки. Доза варьирует от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Лекарственный препарат можно принимать в любое время дня с пищей или независимо от времени приёма пищи. Доза подбирается с учётом исходных уровней холестерина/ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы торвакарда необходимо каждые 2—4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу.
При первичной гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии в большинстве случаев бывает достаточно назначения дозы 10 мг лекарственного препарата тарвакард 1 раз в сутки. Существенный терапевтический эффект наблюдается через 2 недели, как правило, и максимальный терапевтический эффект обычно наблюдается уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.
При определении цели лечения можно использовать нижеследующие рекомендации.
1. Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину, (США).
Начальная доза составляет в среднем 10 мг 1 раз в сутки. Доза варьирует от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Лекарственный препарат можно принимать в любое время дня с пищей или независимо от времени приёма пищи. Доза подбирается с учётом исходных уровней холестерина/ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы торвакарда необходимо каждые 2—4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу.
При первичной гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии в большинстве случаев бывает достаточно назначения дозы 10 мг лекарственного препарата тарвакард 1 раз в сутки. Существенный терапевтический эффект наблюдается через 2 недели, как правило, и максимальный терапевтический эффект обычно наблюдается уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.
При определении цели лечения можно использовать нижеследующие рекомендации.
1. Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину, (США).
Диагностированный атеросклероз сосудов*
|
Наличие ещё 2 и более факторов риска**
|
Холестерин/ЛПНП, мг/дл
(ммоль/л)
| |
Исходный уровень
|
Минимальная цель
| ||
нет
|
нет
|
≥190 (≥4,9)
|
<160 (<4,1)
|
нет
|
да
|
≥160 (≥4,1)
|
<130 (<3,4)
|
Да
|
да или нет
|
≥130*** (≥3,4)
|
≤100 (≤2,6)
|
*Ишемическая болезнь сердца или атеросклероз периферических сосудов (включая поражение сонных артерий, сопровождающееся клиническими симптомами).
**Включают в себя следующие: возраст (мужчины ≥ 45 лет, женщины ≥ 55 лет или ранняя менопауза, при которой не проводится заместительная терапия эстрогенами), случаи раннего развития ишемической болезни сердца у родственников, курение, артериальная гипертензия, подтверждённый уровень холестерина/ЛПВП < 35 мг/дл < 0,91 ммоль/л) и сахарный диабет. Следует вычесть один фактор риска, если уровень холестерина/ЛПВП составляет ≥ 60 мг/дл (≥ 1,6 ммоль/л).
***У пациентов с ишемической болезнью сердца с уровнем холестерина/ЛПНП от 100 до 129 мг/дл вопрос о назначении лекарственной терапии решается врачом с учётом клинического опыта.
1. Цели гиполипидемической терапии Европейского общества атеросклероза. У пациентов с подтверждённым диагнозом ишемической болезни сердца и других пациентов с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение уровня холестерина/ЛПНП < 3 ммоль/л (или < 115 мг/дл) и общего холестерина < 5 ммоль/л (или < 190 мг/дл).
2. Национальные рекомендации по лечению. В исследовании у взрослых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолистеринемией терапия аторвастатином в дозе 80 мг в большинстве случаев привела к снижению уровня холестерина/ЛПНП более чем на 15% (18—45%). Применение лекарственного препарата у пациентов с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает влияние на уровень аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания холестерина/ЛПНП при его применении, поэтому изменения дозы лекарственного препарата не требуется. При применении лекарственного препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Со стороны центральной нервной системы. Головная боль, головокружение, астенический синдром, бессонница или сонливость, кошмарные сновидения, амнезия, парестезии, периферическая нейропатия, эмоциональная лабильность, атаксия, гиперкинезы, депрессия, гиперестезия.
Со стороны органов чувств. Амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, глухота, повышение внутриглазного давления, паросмия, извращение вкуса, потеря вкусовых ощущений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Боль в груди, сердцебиение, вазодилатация, ортостатическая гипотензия, флебит, аритмия.
Со стороны системы кроветворения. Анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы. Бронхит, ринит, диспноэ, бронхиальная астма, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы. Тошнота, изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе, анорексия или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, гастроэнтерит, гепатит, печёночная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, повышение активности "печёночных" ферментов, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость дёсен, тенезмы.
Со стороны опорно-двигательного аппарата. Артрит, судороги мышц ног, бурсит, миозит, миопатия, артралгия, миалгия, рабдомиолиз, контрактуры суставов, боль в спине.
Со стороны мочеполовой системы. Урогенитальные инфекции, периферические отёки, дизурия (в том числе поллакиурия, никтурия, недержания мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), нефрит, цистит, гематурия, вагинальные кровотечения, маточное кровотечение, мочекаменная болезнь, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.
Со стороны кожных покровов. Алопеция, потливость, экзема, себорея, экхиматозы.
Аллергические реакции. Кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит, редко – крапивница, ангионевротический отёк, отёк лица, фотосенсибилизация, анафилаксия, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз синдром Лайелла).
Лабораторные показатели. Гипергликемия, гипогликемия, повышение сывороточной креатинфосфокиназы, альбуминурия, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспарагинаминотрансферазы.
Прочие. Увеличение массы тела, гинекомастия, обострение течения подагры, повышение температуры тела.
ПЕРЕДОЗИРОВКА. Специфического антидота нет, проводится симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ.
Риск миопатии во время лечениядругими лекарственными препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых лекарственных препаратов, относящихся к азолам, и ниацина.
При одновременном приёме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния или алюминия гидроокиси, снижались концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень уменьшения уровня холестерина/ЛПНП при этом не менялась.
При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику антиприна, поэтому взаимодействие с другими лекарственными препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома не ожидается.
При одновременном применении колестипола концентрации аторвастатина в плазме крови снижались примерно на 25%. Однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого лекарственного препарата по отдельности.
При повторном приёме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличилась примерно на 20%. Пациентов, получающих дигоксин в сочетании с аторвастатином, следует наблюдать. При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют цитохром Р4503А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.
При одновременном применении аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) концентрация аторвастатина в плазме крови не менялась.
Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется, главным образом, цитохромом Р4503А4; в связи с этим представляется маловероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других субстратов цитохрома Р4503А4.
При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.
При изучении взаимодействия аторвастатина с варфарином и циметидином признаков клинически значимого взаимодействия не обнаружено.
При одновременном применении аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы цитохрома Р4503А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина и антигипертензивных лекарственных препаратов, а также с эстрогенами. Исследования взаимодействия со всеми специфическими лекарственными препаратами не проводились. Фармацевтическая несовместимость не известна.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
**Включают в себя следующие: возраст (мужчины ≥ 45 лет, женщины ≥ 55 лет или ранняя менопауза, при которой не проводится заместительная терапия эстрогенами), случаи раннего развития ишемической болезни сердца у родственников, курение, артериальная гипертензия, подтверждённый уровень холестерина/ЛПВП < 35 мг/дл < 0,91 ммоль/л) и сахарный диабет. Следует вычесть один фактор риска, если уровень холестерина/ЛПВП составляет ≥ 60 мг/дл (≥ 1,6 ммоль/л).
***У пациентов с ишемической болезнью сердца с уровнем холестерина/ЛПНП от 100 до 129 мг/дл вопрос о назначении лекарственной терапии решается врачом с учётом клинического опыта.
1. Цели гиполипидемической терапии Европейского общества атеросклероза. У пациентов с подтверждённым диагнозом ишемической болезни сердца и других пациентов с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение уровня холестерина/ЛПНП < 3 ммоль/л (или < 115 мг/дл) и общего холестерина < 5 ммоль/л (или < 190 мг/дл).
2. Национальные рекомендации по лечению. В исследовании у взрослых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолистеринемией терапия аторвастатином в дозе 80 мг в большинстве случаев привела к снижению уровня холестерина/ЛПНП более чем на 15% (18—45%). Применение лекарственного препарата у пациентов с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает влияние на уровень аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания холестерина/ЛПНП при его применении, поэтому изменения дозы лекарственного препарата не требуется. При применении лекарственного препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Со стороны центральной нервной системы. Головная боль, головокружение, астенический синдром, бессонница или сонливость, кошмарные сновидения, амнезия, парестезии, периферическая нейропатия, эмоциональная лабильность, атаксия, гиперкинезы, депрессия, гиперестезия.
Со стороны органов чувств. Амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, глухота, повышение внутриглазного давления, паросмия, извращение вкуса, потеря вкусовых ощущений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Боль в груди, сердцебиение, вазодилатация, ортостатическая гипотензия, флебит, аритмия.
Со стороны системы кроветворения. Анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы. Бронхит, ринит, диспноэ, бронхиальная астма, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы. Тошнота, изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе, анорексия или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, гастроэнтерит, гепатит, печёночная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, повышение активности "печёночных" ферментов, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость дёсен, тенезмы.
Со стороны опорно-двигательного аппарата. Артрит, судороги мышц ног, бурсит, миозит, миопатия, артралгия, миалгия, рабдомиолиз, контрактуры суставов, боль в спине.
Со стороны мочеполовой системы. Урогенитальные инфекции, периферические отёки, дизурия (в том числе поллакиурия, никтурия, недержания мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), нефрит, цистит, гематурия, вагинальные кровотечения, маточное кровотечение, мочекаменная болезнь, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.
Со стороны кожных покровов. Алопеция, потливость, экзема, себорея, экхиматозы.
Аллергические реакции. Кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит, редко – крапивница, ангионевротический отёк, отёк лица, фотосенсибилизация, анафилаксия, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз синдром Лайелла).
Лабораторные показатели. Гипергликемия, гипогликемия, повышение сывороточной креатинфосфокиназы, альбуминурия, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспарагинаминотрансферазы.
Прочие. Увеличение массы тела, гинекомастия, обострение течения подагры, повышение температуры тела.
ПЕРЕДОЗИРОВКА. Специфического антидота нет, проводится симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ.
Риск миопатии во время лечениядругими лекарственными препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых лекарственных препаратов, относящихся к азолам, и ниацина.
При одновременном приёме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния или алюминия гидроокиси, снижались концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень уменьшения уровня холестерина/ЛПНП при этом не менялась.
При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику антиприна, поэтому взаимодействие с другими лекарственными препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома не ожидается.
При одновременном применении колестипола концентрации аторвастатина в плазме крови снижались примерно на 25%. Однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого лекарственного препарата по отдельности.
При повторном приёме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличилась примерно на 20%. Пациентов, получающих дигоксин в сочетании с аторвастатином, следует наблюдать. При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют цитохром Р4503А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.
При одновременном применении аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) концентрация аторвастатина в плазме крови не менялась.
Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется, главным образом, цитохромом Р4503А4; в связи с этим представляется маловероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других субстратов цитохрома Р4503А4.
При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.
При изучении взаимодействия аторвастатина с варфарином и циметидином признаков клинически значимого взаимодействия не обнаружено.
При одновременном применении аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы цитохрома Р4503А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина и антигипертензивных лекарственных препаратов, а также с эстрогенами. Исследования взаимодействия со всеми специфическими лекарственными препаратами не проводились. Фармацевтическая несовместимость не известна.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Перед началом терапии торвакардом пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую ему необходимо соблюдать во время всего периода лечения.
Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функции печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 недель, 12 недель после начала приёма торвакарда и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Повышение активности "печёночных" ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии торвакардом. Пациентам, у которых отмечается повышение уровня трансаминаз, необходимо находится под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. В том случае, если значение аланинаминотрансферазы или аспарагинаминотрансферазы более чем в 3 раза превышают уровень верхнего допустимого предела, рекомендуется снизить дозу торвакарда или прекратить лечение.
Торвакард следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности трансаминаз неясного генеза служат противопоказаниями к назначению торвакарда.
Лечение торвакардом может вызвать миопатию. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности креатинфосфокиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует обсуждать у пациентов с распространёнными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности креатинфосфокиназы. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию торвакардом необходимо прекратить в случае выраженного повышения активности креатинфосфокиназы или при наличии подтверждённой или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими лекарственными препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина ниацина или аэрозольных противогрибковых средств. Многие из этих лекарственных препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный цитохромом Р4503А4, и/или транспорт лекарственных препаратов. Аторвастатин биотрансформируется под действием CYP3A4. Назначая аторвастатин в комбинации с фибратами, эритромицином, иммуносупрессивными средствами, аэрозольными противогрибковыми лекарственными препаратами или ниацином в гиполипидемических дозах, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в периоды повышения дозы лекарственного препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности креатинфосфокиназы, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжёлой миопатии.
При применении аторвастатина, как и других лекарственных препаратов этого класса, описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию торвакардом следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжёлая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьёзная операция, травма, тяжёлые обменные, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).
Перед началом терапии торвакардом необходимо попытаться добиться контроля гиперхолистеринемии путём адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у пациентов с ожирением и лечения других состояний. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЕНИЯ АВТОМОБИЛЕМ И РАБОТУ С МЕХАНИЗМАМИ. О неблагоприятном влиянии торвакарда на способность управлять автомобилем и работу с механизмами не сообщалось.
ФОРМА ВЫПУСКА
Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функции печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 недель, 12 недель после начала приёма торвакарда и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Повышение активности "печёночных" ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии торвакардом. Пациентам, у которых отмечается повышение уровня трансаминаз, необходимо находится под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. В том случае, если значение аланинаминотрансферазы или аспарагинаминотрансферазы более чем в 3 раза превышают уровень верхнего допустимого предела, рекомендуется снизить дозу торвакарда или прекратить лечение.
Торвакард следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности трансаминаз неясного генеза служат противопоказаниями к назначению торвакарда.
Лечение торвакардом может вызвать миопатию. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности креатинфосфокиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует обсуждать у пациентов с распространёнными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности креатинфосфокиназы. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию торвакардом необходимо прекратить в случае выраженного повышения активности креатинфосфокиназы или при наличии подтверждённой или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими лекарственными препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина ниацина или аэрозольных противогрибковых средств. Многие из этих лекарственных препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный цитохромом Р4503А4, и/или транспорт лекарственных препаратов. Аторвастатин биотрансформируется под действием CYP3A4. Назначая аторвастатин в комбинации с фибратами, эритромицином, иммуносупрессивными средствами, аэрозольными противогрибковыми лекарственными препаратами или ниацином в гиполипидемических дозах, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в периоды повышения дозы лекарственного препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности креатинфосфокиназы, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжёлой миопатии.
При применении аторвастатина, как и других лекарственных препаратов этого класса, описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию торвакардом следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжёлая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьёзная операция, травма, тяжёлые обменные, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).
Перед началом терапии торвакардом необходимо попытаться добиться контроля гиперхолистеринемии путём адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у пациентов с ожирением и лечения других состояний. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЕНИЯ АВТОМОБИЛЕМ И РАБОТУ С МЕХАНИЗМАМИ. О неблагоприятном влиянии торвакарда на способность управлять автомобилем и работу с механизмами не сообщалось.
ФОРМА ВЫПУСКА
Таблетки, покрытые оболочкой, по 10, 20 и 40 мг.
По 10 таблеток в блистере из PP/COC/PP-AI или в блистере из AI/AI; по 30 и 90 таблеток во флаконе из тёмного стекла вместе с пакетиком кислородного абсорбента и крышкой с осушителем.
По 3 и 9 блистеров из PP/COC/PP-AI помещены в саше из фольги алюминиевой вместе с пакетиком кислородного адсорбента. Каждое саше помещено в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
По 3 и 9 блистеров из AI/AI или каждый флакон помещены в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
По 10 таблеток в блистере из PP/COC/PP-AI или в блистере из AI/AI; по 30 и 90 таблеток во флаконе из тёмного стекла вместе с пакетиком кислородного абсорбента и крышкой с осушителем.
По 3 и 9 блистеров из PP/COC/PP-AI помещены в саше из фольги алюминиевой вместе с пакетиком кислородного адсорбента. Каждое саше помещено в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
По 3 и 9 блистеров из AI/AI или каждый флакон помещены в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
Комментариев нет:
Отправить комментарий