Мексифин

МЕКСИФИН^®. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Патологические процессы, протекающие в организме при болезни в значительной степени обусловлены нарушениями в системе антирадикальной защиты.

Широкое участие свободнорадикальных процессов в патогенезе различных патологических состояний, затрагивающих все без исключения органы и системы, предполагает возможность профилактики и коррекции таких нарушений фармакологическими средствами. В этих условиях для поддержания гомеостаза патогенетически обоснованным является применение лекарственных препаратов, способных предотвращать избыточный синтез активных метаболитов кислорода (АФК), снижать чрезмерную интенсивность реакций перекисного окисления, повышать содержание или активность эндогенных антиоксидантных систем, восстанавливать энергетический потенциал и нормализовать метаболические процессы в клетках.

Препараты, составляющие группу АО, целесообразно подразделять по механизму действия; в соответствии с этим возможно выделение следующих групп:

1. Предотвращающие образование или непосредственно взаимодействующие с активными метаболитами кислорода, тем самым ингибируя начальные этапы процессов перекисного окисления (супероксиддисмутаза, каталаза, убихинон, витамины А.С.Е);
2. Взаимодействующие с гидроперекисями липидов и ингибирующие терминальные этапы ПОЛ (убихинон, витамины А.С.Е);
3. Способствующие синтезу и образованию эндогенных АО (витамины группы В);
4. Связывающие катализаторы и снижающие интенсивность свободнорадикальных реакций (церулоплазмин);
5. Восстанавливающие энергетический потенциал и нормализующие метаболические процессы в клетке (сукцинат).

Предпосылками высокой эффективности соединения как антиоксиданта являются:

• наличие ароматического или гетероароматического цикла низкого молекулярного веса;
• наличие одной гидроксильной группы в ароматическом цикле или боковой цепи для обеспечения липофильности и антирадикальной активности;
• хорошая растворимость в среде, где генерируются свободные радикалы (гидрофильность);
• присутствие в ароматическом цикле насыщенной или ненасыщенной алкильной цепи как предпосылка интеграции соединения в клеточную мембрану.

В Москве в Институте химической физики АН СССР академик Н.М.Эммануэль на основании проводившихся исследований по «свободным радикалам» положил начало применению в лечебных целях синтетических антиоксидантов. Им же было обосновано применение в качестве лекарственных средств производных оксипиридина, обладающих антиоксидантной активностью. За многие годы изучения биологической активности производных 3-оксипиридина было найдено высокоэффективное соединение, которое в наибольшей степени отвечает требованиям к структуре эффективного антиоксиданта.

Это - 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат – производное 3-оксипиридина (3-ОП).

Мексифин^®
Этилметилгидроксипиридина сукцинат(2-этил- 6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат)

Мексифин относится к производным 3-оксипиридина (3-ОП) - азотсодержащим простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов; является лишенным витаминной активности структурным аналогом витамина В6 (пиридоксамин, пиридоксаль, пиридоксол), играющего важную роль в обмене аминокислот. В состав молекулы мексифина входит янтарная кислота, ассоциированная с ароматическим кольцом 3-ОП.

Только благодаря наличию в составе Мексифина производного 3–оксипиридина, являющегося активным носителем, янтарная кислота свободно проникает внутрь клетки и митохондрий.

Химический состав мексифина определяет его биологические свойства и воздействие на физико-химические процессы, происходящие в клетках, органах и организме в целом.

Широкий спектр фармакологической активности мексифина обусловлен антиоксидантными и антирадикальными свойствами, характерными для ароматических фенолов, структурным сходством с соединениями витамина В6, а также наличием сукцината, проявляющего свойства антигипоксанта.

Мексифин обладает высокой биодоступностью, хорошо растворим в воде и в то же время обладает высокой липофильностью. Быстро переходит из кровеносного русла в органы и ткани и быстро элиминируется из организма.

Максимальная концентрация при дозах 400-500 мг составляет 3,5-4,0 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации составляет 0,45-0,50 часа.

При изучении биотрансформации мексифина идентифицировано 5 метаболитов: в печени образуется 1-й метаболит – фосфат 3-оксипиридина, который в крови под влиянием щелочной фосфатазы распадается на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин; 2–й метаболит – 2,6-диметил-3-оксипиридин образуется в больших количествах и обнаруживается в моче в 1 – 2 сутки введения препарата, является фармакологически активным; 3–й метаболит также выводится в больших количествах с мочой; 4-й и 5-й метаболиты представляют собой глукуронконъюгаты.

Участие мексифина в обмене и утилизации фосфата (образование метаболита - фосфата 3-оксипиридина) играет большую роль в проявлениях его мембранотропного действия, так как он является аккумулятором фосфата, принимающего участие в энергетическом обмене клетки.

Установлено, что производные 3-ОП связываются с белками плазмы крови, проявляя таким образомлипофильные свойства. Полученные результаты по изучению липофильности и способности образовывать комплексы с белками плазмы крови, а также выявленная значительная степень связывания препарата мембранами эндоплазматического ретикулума органов свидетельствует об образовании в организметканевого, кровяного и печеночного депо Мексифина. Он элиминируется из плазмы крови биоэкспоненциально и определяется в высоких концентрациях на протяжении 9 -12 часов.

Основные фармакологические эффекты Мексифина.

• Антиоксидантные • Противоишемические • Ноотропные • Антиатерогенные • Детоксицирующие • Стресспротективные • Противосудорожные • Потенцирование действия    препаратов.

• Антигипоксические • Цитопротекторные • Вегетотропные • Гепатопротекторные • Антиагрегационные • Анксиолитические • Антиалкогольные

Фармакологические эффекты Мексифина реализуются, по крайней мере, на трех уровнях – нейрональном, сосудистом и метаболическом.

Рис.4. Основные антиоксидантные и антигипоксические свойства Мексифина.

АНТИОКСИДАНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕКСИФИНА

В соответствии с классификацией антиоксидантных лекарств по механизму их действия, АО свойства производных 3-ОП заключаются в следующем:

1.1. Прямое взаимодействие с АФК и ингибирование начальных этапов процессов перекисного окисления.
1.2. Взаимодействие с гидроперекисями липидов и ингибирование терминальных этапов ПОЛ.
1.3. Восстановление синтеза эндогенных АО.
1.4. Связывание катализаторов и восстановление активности АО-системы.

В ходе реализации антиоксидантных свойств выявляется механизм действия и фармакологические эффекты Мексифина при различных патологиях.

1.1. Прямое взаимодействие с АФК и ингибирование начальных этапов процессов перекисного окисления липидов.

Пиридоксаль-5-фосфат (метаболит мексифина) напрямую взаимодействует с гидроксильными радикалами, атомами водорода и супероксиданион-радикалами, образуя фосфопиридоксиловый радикал, который формирует димеры.

Суперокиданионы под действием супероксиддисмутазы или спонтанно образуют перекись водорода и синглетный кислород, который окисляет пиридоксаль-5-фосфат до фосфорного эфира 4-пиридоксиловой кислоты, которая метаболизируется до фосфатов и метаболитов 3-ОП – глюкуроноконъюгатов.

Производные 3-ОП активно реагируют с продуктами радиационного окисления белков, связывая их и тем самым восстанавливая нормальный метаболизм белков в клетке.

1.2. Взаимодействие с гидроперекисями липидов и ингибирование терминальных этапов ПОЛ.

Известно, что как процессы повреждения, так и процессы старения, напрямую связаны с изменением работы клеточных мембран. В свою очередь нормальные функции мембран (питание, ферментативные реакции, размножение и т.д.) зависят от состава мембранных липидов, их качественно-количественного соотношения.

В мембранах клеток, митохондриях, эндоплазматическом ретикулуме и пероксикомах постоянно идет ферментативное ПОЛ, имеющее самостоятельное физиологическое значение.

Липоперекиси необходимы для выполнения специфических мембранных функций: поддержание фосфолипидного состава и активности мембраносвязанных ферментов, регуляции проницаемости и активного ионного транспорта, биосинтеза эйкозаноидов, простагландинов, тромбоксанов, простациклина и других соединений, необходимых процессов дифференцировки клеток, фагоцитоза, мышечного сокращения.

Неконтролируемое усиление сверх физиологической нормы процессов ПОЛ ведет к нарушениям в работе всех структур и клетки в целом. Так, изменение соотношения холестерин/фосфолипиды приводит к изменению микровязкости мембран и снижению активности многих ферментов, а следовательно, к нарушению жизнедеятельности клетки. Нарушения на клеточном уровне влекут за собой изменения работы тканей и органов всего организма.

Исследования показали, что производные 3-ОП ингибируют как ферментативное, так и неферментативное ПОЛ, причем их антиоксидантная активность в обоих случаях примерно одинакова.

1.3. Восстановление синтеза эндогенных АО.

Пиридоксаль-5-фосфат является коферментом более чем 100 ферментов, в том числе аминокислотного обмена, важнейшими представителями которых являются аминотрасферазы. Декарбоксилирование аминокислот при участии пиридоксальфосфата ведет к образованию биологически активных аминов – дофамина, серотонина, норадреналина, рассматриваемых в качестве эффективных модуляторов психического состояния и поведения человека.

1.4. Связывание катализаторов и восстановление активности АО-системы.

Ионы Fe(2+) формируют комплексы с пиридоксальфосфатом. Оксигемоглобин в присутствии этих комплексов превращается в дезоксигемоглобин. Это убедительно свидетельствует о том, что супероксиданион, образованный при окислении аниона Fe(2+), реагирует с пиридоксальфосфатом, что приводит к его инактивации без образования перекиси (Н₂О₂).

Мексифин также сохраняет высокий уровень альбумина сыворотки крови, который способен предотвращать образование свободных радикалов и значительно уменьшать повреждения клеток.

АНТИГИПОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

При недостаточном поступлении кислорода в клетку, независимо от причин, в митохондриях происходит накопление НАДН и развивается недостаток НАД+, являющегося акцептором Н+. В результате нарушения функции электрон-транспортной цепи в митохондриях ингибируется связанный с нею процесс окислительного фосфорилирования и образования АТФ. В этих условиях активизируется альтернативный путь работы дыхательной цепи митохондрий, осуществляемый при участии эндогенной янтарной кислоты, образующейся из ГАМК и ГОМК через промежуточную стадию янтарного альдегида (цикл Робертса). Кроме того, при окислительном стрессе происходит дезаминирование альфа-кетоглутаровой кислоты в печени с образованием янтарной кислоты.

Образование эндогенной янтарной кислоты может поддерживать энергообразование в митохондриях и способствовать выживанию клеток и тканей в условиях умеренной гипоксии, но при тяжелых ее формах или при длительной гипоксии вследствие недостатка эндогенной ЯК этот этап не может восполнить необходимое для жизни количество энергии в виде АТФ.

Поэтому введение экзогенной янтарной кислоты является обоснованной мерой для поддержания системы энергопродукции клетки в условиях длительной и тяжелой гипоксии.

Янтарная кислота (ЯК) является универсальным промежуточным метаболитом, образующимся при взаимопревращениях углеводов, белков и жиров в растительных и животных клетках. Она является продуктом пятой и субстратом шестой реакции в цикле Кребса. Как универсальный внутриклеточный метаболит сукцинат аммония был включен в российскую Фармакопею еще в 1887 году.

Наиболее известные функции янтарной кислоты:

• оказывает антигипоксический эффект путем активации сукцинатдегидрогеназного окисления и восстановления активности цитохромоксидазы;
• является катализатором в цикле Кребса и субстратом для повышения энергетического обмена;
• снижает концентрацию в крови лактата, пирувата и цитрата при гипоксии и ацидозе;
• влияет на транспорт медиаторных аминокислот путем увеличения содержания в мозговой ткани и нормализации содержания гистамина, серотонина, ацетилхолина.

Кроме того, ЯК обладает актопротекторным и противовирусным действием.

Превращение янтарной кислоты в организме связано с продукцией энергии, необходимой для обеспечения жизнедеятельности. При возрастании нагрузки на любую из систем организма поддержание ее функционирования обеспечивается преимущественно за счет окисления янтарной кислоты.

Мощность системы энергопродукции, использующей янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма.

Именно это и обеспечивает широкий диапазон неспецифического лечебного действия солей янтарной кислоты.

При применении физиологических доз ЯК выявлены две ведущие группы эффектов:

• прямое действие ЯК на клеточный метаболизм;
• влияние ЯК на транспорт свободного кислорода в ткани.

В эксперименте было доказано, что применение ЯК приводило к приросту потребления кислорода тканями за счет окисления добавленных субстратов до конечных продуктов – углекислоты, воды и тепла. Причем оказалось, что окисление сукцината является необходимым условием каталитического действия любой другой из карбоновых кислот для усвоения тканью кислорода (цикл три- и дикарбоновых кислот)

Для пополнения пула всех органических кислот цикла Кребса у человека достаточным оказалось экзогенное введение лишь одного сукцината, который является стимулятором синтеза восстановительных элементов в клетке. Биологическое значение этого явления заключается в быстром ресинтезе клетками АТФ, ГТФ и в повышении их антиоксидантной резистентности.

Пополнение пула кислот цикла Кребса нарушается при отравлениях аммиаком, алкоголизме, гиповитаминозе В6 и при отравлениях ингибиторами пиридоксальфосфатзависимых ферментов. Поэтому пополнение интермедиаторов цикла Кребса является необходимым.

ЯК является метаболитом человеческого организма и эндогенный уровень ее в плазме крови составляет 1 – 6 мкг/мл.

Введение сукцината приводит к снижению уровня содержания органических кислот в крови, нормализации и стабилизации кислотно-щелочного равновесия, восстановлении деятельности ферментов, экскрекции кислых продуктов обмена из организма и к нормализации аэробной фазы тканевого дыхания.

Преимущества сукцината перед другими субстратами клеточного дыхания наиболее выражены в условиях гипоксии, когда возрастает продукция эндогенного сукцината и скорость его окисления.

Установлен ряд общих фармакологических эффектов при применении препаратов янтарной кислоты. Это:

• стабилизация функциональной активности организма, органа или системы при нагрузке;
• повышение реактивности основных систем поддержания гомеостаза;
• антистрессорное действие;
• антитоксическое действие;
• антиоксидантное действие;
• антигипоксическое действие;
• способность устранять метаболический ацидоз;
• сокращение сроков терапии, снижение частоты осложнений у больных группы риска (дети, старики, ослабленные больные);

В экспериментальных исследованиях биологическая активность экзогенного сукцината зависела от дозы, режима введения и химической формы (кислота, соль, сложный эфир…), а также от функционального состояния организма.

Очень важным представляется факт, что янтарная кислота в чистом виде может проникать через биологические мембраны клетки (и особенно митохондрий) только в незначительных количествах. Для ее проникновения необходим переносчик. Таким переносчиком и выступает пиридоксальфосфат – метаболит Мексифина, который способен успешно доставить ЯК в клетку и митохондрии. Это является очень важным преимуществом Мексифина перед другими сукцинатсодержащими препаратами, которые не могут обеспечить проникновение ЯК во внутриклеточное пространство.

ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Сосудистые поражения головного мозга, а также большинство патологических процессов, протекающих непосредственно в мозге или затрагивающих его, сопровождаются ишемией мозга.

Ишемия мозга – сложное сочетание нейрохимических процессов, основными из которых являются гипоксия, гипогликемия и ацидоз.

Основную опасность для нервных клеток при очаговой ишемии мозга представляют три процесса – истощение энергетических ресурсов, избыточное накопление возбуждающих аминокислот, обладающих нейротоксическим действием и образование активных форм кислорода (АФК), связанное с утечкой электронов, накапливающихся на промежуточных звеньях дыхательной цепи.

Нарушение энергетического метаболизма приводит к изменению трансмембранных ионных потоков и накоплению внутринейронального кальция.

Одновременно развивается атака активными формами кислорода белков, нуклеиновых кислот и липидов, протекающая по механизму свободнорадикального окисления.

Мексифин ингибирует патологические процессы при церебральной ишемии, вызванные гипоксемией и оксидантным стрессом. Он тормозит развитие свободнорадикальных процессов, в том числе ПОЛ, предотвращает деструкцию клеточных мембран и глиальных элементов, а также изменение структур мембран эндотелиоцитов.

Мексифин восстанавливает активность ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной митохондриальной цепи – цитохромоксидазы и пул ферментов АОС, а также транспорт медиаторных аминокислот. За счет включения в метаболические процессы сукцината восстанавливается энергетический потенциал клетки, нормализуется содержание гистамина и серотонина, повышается микроциркуляция в мозговой ткани без влияния на артериальное давление.

Экспериментальными исследованиями последних 15 лет установлена роль нарушенного ионного гомеостаза кальция в развитии гипоксически-ишемического поражения ткани. Увеличение внутриклеточного содержания иона кальция служит пусковым механизмом мембраноповреждающих реакций в клетке, способствует распаду липидов, освобождению жирных кислот и, прежде всего арахидоновой кислоты, процесс окисления которой приводит к накоплению простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов - мощных вазоконстрикторных метаболитов. Нарушение обмена кальция в гладкомышечных клетках сосудов провоцирует церебральную дисциркуляцию.

Мексифин способен ингибировать патологические процессы, происходящие при ишемии, восстанавливая энергетический потенциал клетки, прерывая реакции свободнорадикального окисления и устраняя ацидоз.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ (ЦИТОПРОТЕКТОРНЫЕ) СВОЙСТВА

К метаболическим препаратам относятся лекарственные средства, которые влияют на обмен веществ не через регулирующие механизмы, а непосредственно, включаясь в биохимические процессы в качестве субстратов, коферментов, кофакторов или других участников различных видов метаболизма (энергетического, пластического, электролитного…..)

Метаболические препараты обладают принципиальной особенностью, пренебрежение которой может привести к потере их клинической эффективности: от их концентрации в соответствующих тканях зависит не только выраженность эффекта, но и само качество действия.

Исходя из биохимических свойств Мексифина, его можно отнести к метаболическим препаратам, поскольку одна часть его молекулы – пиридоксальфосфат, являясь коферментом, напрямую включается в процесс восстановления пула ферментов АОС; сукцинат является субстратом для производства АТФ и восстановления биоэнергетического потенциала клетки.

В совокупности все это обеспечивает Мексифину уникальные цитопротекторные свойства при ишемических поражениях самой разной этиологии – как при патологии сердечно-сосудистой и церебральной систем, так и при нарушениях кислородного баланса или энергетического метаболизма.

При патологических состояниях, для которых нарушения метаболизма выступают как главный патогенетический механизм, применение Мексифина может стать основой лечения. Препарат является эффективным при всесторонних нарушениях метаболизма головного мозга. Именно с антиоксидантной терапии Мексифином можно начинать терапию сосудистых расстройств головного мозга, и именно Мексифин является препаратом выбора при лечении церебральной ишемии на отягощенном фоне (на фоне ишемической болезни сердца, нарушений сердечного ритма, гипертонической болезни в фазе декомпенсации и субкомпенсации, у больных с сахарным диабетом, на фоне хронических эндогенных и экзогенных интоксикаций, острых интоксикаций и при синдроме полиорганной недостаточности; у больных с судорожным синдромом в анамнезе и у пациентов с эпилепсией).

АНТИАТЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ

Атеросклероз представляет собой процесс, для которого характерны фундаментальные закономерности, свойственные любому воспалению: воздействие повреждающего фактора (окисленных ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз и формирование соединительной ткани.

Имеется множество подтверждений, что свободные радикалы, перекисное окисление липидов и окислительные видоизменения ЛПНП играют решающую роль в инициализации атеросклеротического процесса. Окисленные ЛПНП являются очень токсичными для клеток и могут быть ответственными за повреждение эндотелиального слоя и гибель гладкомышечных клеток.

Перекисно-модифицированные ЛПНП задерживают образование или инактивируют NO. При гиперхолестеринемии и развивающемся атеросклерозе, когда выработка эндотелиальными клетками и макрофагами супероксидного радикала повышена, создаются условия для непосредственного взаимодействия NО с супероксидным радикалом с образованием пероксинитрита (NОО-), также обладающего сильным окислительным потенциалом. При этом переключение NO на образование пероксинитрита лишает ее возможности проявить защитный в отношении эндотелия эффект. Свободные перекисные радикалы инактивируют NO-синтетазу. Этот эффект лежит в основе положительного влияния антиоксидантов на тонус-регулирующую функцию эндотелия.

Основным фактором воспаления, повреждающим систему NO, является оксидантный стресс. Источниками свободных радикалов при воспалении служат лейкоциты, содержащие рецепторрегулируемую НАД(Ф)Н-оксидазу, способную производить цитотоксические уровни свободных радикалов. Помимо лейкоцитов, высокие уровни радикалов может синтезировать циклооксигеназа эндотелиоцитов. Увеличение продукции свободных радикалов приводит к снижению количества NO и развитию эндотелиальной дисфункции. Свободные радикалы, особенно пероксиды, увеличивают содержание внутриклеточного кальция и тем самым приводят к синтезу высоких уровней NO и, как следствие, к образованию ONOO-.

При высоких концентрациях ONOO- индуцирует апоптоз, блокирует синтез простациклина, усиливая при этом продукцию тромбоксана и лейкотриенов. ONOO- способен активировать окисление ЛПНП.

При воспалении в эндотелии создаются условия для образования токсических уровней ONOO-: большое количество свободных радикалов и усиление продукции NO. Следовательно, при развитии оксидантного стресса не только утрачиваются антиатерогенные защитные свойства NO (вследствие уменьшения его количества), но и присоединяются дополнительные патологические механизмы повреждения эндотелия за счет ONOO-. Снижение количества действующего NO вызывает уменьшение контроля за силой роста гладкомышечных клеток и как следствие пролиферацию миоцитов, разрастание интимы и формирование бляшки.

Отсутствие ингибирующего действия NO на эндотелиоциты приводит при воспалении к значительному увеличению экспрессии адгезивных молекул, что приводит к "хомингу" воспалительных клеток в эндотелий, скоплению их в субэндотелиальном пространстве. Затем происходят захват макрофагами различных модифицированных липопротеидов низкой плотности и формирование так называемого "ядра" бляшки. Возможным механизмом нарушения функционирования NO при воспалении и развитии в сосуде проатерогенных изменений является повреждающее действие различных цитокинов. Интерлейкины, фактор некроза опухоли, интерферон активируют синтез токсических количеств NO и, следовательно, ONOO-.

Таким образом, при атеросклеротическом поражении сосудов, а также у пациентов, имеющих только факторы риска ИБС, происходит значительное изменение синтеза NO при гиперхолестеринемии, воспалении, повышении уровня окисленных ЛПНП, сахарном диабете, механических нарушениях ламинарного тока крови.

По данным многочисленных экспериментальных и клинических исследований выявлено, что антиоксиданты ингибируют модификацию ЛПНП, уменьшают их поступление в артериальную стенку и, таким образом, препятствуют развитию атеросклероза.

Существуют доказательства того, что предшественники пенистых клеток - макрофаги не фагоцитируют нативные неизмененные ЛПНП, они поглощают лишь модифицированные ЛПНП, после чего трансформируются в пенистые клетки. Именно они, подвергшиеся перекисному окислению ЛПНП, захваченные макрофагами, играют ведущую роль в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессировании атеросклероза.

Антиоксиданты защищают ЛПНП от перекисного окисления, а значит и от интенсивного захвата ЛПНП макрофагами, уменьшая образование пенистых клеток, повреждение эндотелия и возможность инфильтрации интимы липидами. Мексифин снижает содержание атерогенных липопротеидов и триглицеридов, повышает уровень липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови, восстанавливает пул высоконенасыщенных фосфолипидов, тем самым вызывая регрессию атеросклеротических изменений в магистральных артериях и восстанавливая липидный гомеостаз.

МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ

3-ОП обладают способностью ингибировать избыточное свободно-радикальное окисление липидов, вследствие чего уменьшается вязкость плазматических мембран, повышается содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина и фосфотидилинозита и др.) в мембране, уменьшается соотношение холестерол/фосфолипиды, уменьшается вязкость липидного слоя и увеличивается текучесть мембраны. Первоначально при его действии на плазматическую мембрану клетки изменяется микроокружениемембранных рецепторов, расположенных преимущественно на клеточной поверхности и являющихся в большинстве случаев липидзависимыми. В результате меняется конформация и способность мембранных рецепторов связывать биологически активные вещества.

На втором этапе в результате диффузного распределения антиоксиданта по клетке происходит егонепосредственное воздействие на мембранные структуры, благодаря чему тормозится перекисное окисление липидов и замедляется их выход из мембраны.

АНТИГРЕГАЦИОННОЕ И ГЕМОКОРРЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Защитное действие производных 3-ОП на клетки крови, выявленное при гипотоническом и кислородном гемолизе, играет немаловажную роль при нарушениях микроциркуляции.

Производные 3-ОП ингибируют свободнорадикальные стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липооксигеназой и тем самым увеличивают соотношение простациклин/тромбоксан А₂. Повышение антиагрегационной активности сосудистой стенки приводит к улучшению микроциркуляции.

Гемореологические свойства производных 3-ОП обусловлены еще и тем, что они ингибируют фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов тромбоцитов, тем самым увеличивая степень дезагрегации тромбоцитов и в целом улучшая реологические свойства крови.

Производные 3-ОП делают мембраны клеток крови менее ригидными и более стабильными, а вследствие прямого встраивания в мембранные образования, они ведут себя как структурные стабилизаторы клеточных мембран. Наряду со стабилизацией клеток крови к гемолизу, доказана их способность ускорять процесс восстановления количества форменных элементов после острой кровопотери.

Пиридоксаль-5-фосфат взаимодействует также и с окисленными формами гемопротеинов (ферриформой гемоглобина), восстанавливая дезокси-форму, а сам окисляется до пиридоксиловой кислоты.

Гемокорректорное действие Мексифина проявляется не только в виде улучшения реологических свойств крови – снижение вязкости, уменьшение агрегации тромбоцитов и эритроцитов с улучшением деформируемости последних, но и, что наиболее существенно в случаях с массивными поражениями сосудистой стенки, – улучшения атромбогенной антиагрегационной активности сосудистой стенки.

Установлен нейропротективный гемоперфузионный компонент действия Мексифина в виде улучшения, усиления мозгового кровотока у пациентов с хроническими ЦВЗ, особенно в зонах с исходной гипоперфузий мозга.

СТРЕССПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Установлено, что производные 3-ОП обладают также антиглюкокортикоидной активностью, блокируют глюкокортикоидные рецепторы, препятствуя реализации эффекта глюкокортикоидов и, следовательно,ограничивают реализацию стрессорной реакции, тем самым снижая активность процессов ПОЛ.

Производные 3-ОП модулируют активность мембраносвязанных ферментов – фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы и др., а также усиливают способность рецепторных комплексов мембран клеток мозга, в частности, бензодиазепинового, ГАМК-эргического, ацетилхолинового,к связыванию с нейромедиаторами.

Этот механизм действия объясняет и противосудорожное дейсвие Мексифина.

ВАЗОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Вазотропное действие Мексифина проявляется:

• предотвращение повреждения сосудистой стенки и изменения эндотелия сосудов;
• предотвращение утолщения стенки сосудов вследствие пролиферации средней и наружной оболочки артерий;
• восстановление антитромбогенных свойств эндотелия;
• улучшение микроциркуляции вследствие ингибирования биосинтеза или высвобождения вазоактивных медиаторов и предотвращения образования микротромбов;
• предотвращение развития окклюзии сосудов и поражений микроциркуляторного русла.

Эндотелиальная выстилка сосудов регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку и сосудистый тонус. Дисфункцией эндотелия обнаруживается практически при всех сердечно-сосудистых заболеваниях. Эндотелиальные клетки оказались чувствительными к различным повреждающим факторам, таким как деформация сдвига, свободные радикалы, воспалительные цитокины или холестерин. Эндотелиоциты могут вовлекаться и в инфекционные процессы.

Наиболее вероятным звеном, повреждающимся при атеросклерозе в эндотелии, является система синтеза важного эндотелиального фактора - оксида азота (NO). Сосудистая регуляция функции эндотелия нарушена в атеросклеротически измененных сосудах. Эндотелийзависимая вазодилатация определяется в основном синтезом NO.

При низких концентрациях ONOO^- способен вызывать дилатацию сосуда, снижать агрегацию тромбоцитов, экспрессию адгезивных молекул, он оказывает также цитопротективное действие и фактически является донором NO. При высоких концентрациях ONOO^- очень токсичен, индуцирует апоптоз, нарушает функционирование системы простациклинсинтетазы (блокируя синтез простациклина и усиливая синтез тромбоксана), вызывает фрагментирование белков за счет нитрирования аминокислот и липопротеидов, индуцирует окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Обратимое угнетение тканевого дыхания под влиянием NO под действием ONOO^- становится необратимым.

Окисленные ЛПНП считаются одним из самых важных факторов риска атеросклероза. Под их действием повреждается синтез NO, и именно снижение уровня активного NO обусловливает влияние окисленных ЛПНП на атеросклероз . Окисленные ЛПНП способны подавлять эндотелийзависимую релаксацию артерий, индуцируемую такими физиологическими эффекторами, как тромбин, серотонин, брадикинин, АДФ.

Лизофосфатидилхолин (ЛФХ) - основной повреждающий фактор окисленных ЛПНП. ЛФХ ингибирует релаксацию сосудов в ответ на многие физиологические стимулы, например, на ацетилхолин, брадикинин, АДФ, серотонин, более того, ЛФХ может приводить к прямо противоположному ответу на эти стимулы - вазоконстрикции. Обратный захват эндотелиоцитами L-аргинина (единственный субстрат для синтеза NO) при повышенном уровне окисленных ЛПНП в плазме крови значительно снижен. ЛФХ приводит к увеличению количества супероксид-радикалов, а следовательно, и к синтезу ONOO^-.

На фоне значительного угнетения образования релаксирующих факторов окисленные ЛПНП стимулируют синтез вазоконстрикторов - эндотелина-1, простагландина I2, которые не только вызывают стойкий сосудистый спазм, но и влияют на пролиферацию клеток сосудов и являются индукторами апоптоза эндотелиоцитов.

Под действием окисленных ЛПНП усиливается адгезия лейкоцитов к эндотелию (эффект опосредован увеличением экспрессии адгезинов), индуцируются синтез интерлейкина-1 моноцитами, экспрессия многих ростовых факторов, цитокинов. При сахарном диабете снижен уровень NO в эндотелии, нарушена эндотелийзависимая дилатация сосудов. У больных сахарным диабетом значительно повышены активность эндотелиальной НАД(Ф)Н-оксидазы и соответственно уровень супероксид-радикалов, что коррелирует со степенью нарушения эндoтeлийзaвиcимoй вазодилатации.

Эффект связан с образованием у таких больных повышенных уровней ONOO^-. Атеросклеротические бляшки возникают преимущественно в местах нарушенного ламинарного тока крови. Продукция NO зависит от механических факторов, in vitro и in vivo показан выброс NO в ответ на изменение напряжения сдвига при хроническом увеличении кровотока.

В патогенезе окклюзионных поражений сосудов нижних конечностей играют роль целый ряд факторов:

• поражение сосудистой стенки: изменение эндотелия сосудов, утрата им антитромбогенных свойств, утолщение стенки сосудов из-за пролиферации средней и наружной оболочки артерий, развитие атеросклеротических бляшек;
• активация процессов ПОЛ, что усиливает повреждение стенки сосудов и агрегацию тромбоцитов;
• активация тромбогенного потенциала - агрегация тромбоцитов, образование микротромбов, ухудшение микроциркуляции.

В итоге развивается окклюзия сосудов и поражение микроциркуляторного русла, что приводит к ишемии нижних конечностей - появляется боль при физической нагрузке, онемение, парестезии.

К пиридоксальзависимым ферментам относится глутаматдекарбоксилаза и альфакетоглутараттрансаминаза, под влиянием которых происходит декарбоксилирование L-глутаминовой кислоты до ГАМК, являющейся медиатором ГАМК-эргической системы.

Учитывая наличие ГАМК-эргических рецепторов в стенке мозговых сосудов, можно сосудистые эффекты производных 3-ОП связывать с их способностью воздействовать на центральные ГАМК-эргические процессы вазомоторной регуляции.

Участвующая в медиации тормозных процессов в ЦНС ГАМК-эргическая система, обладая способностьюпонижать тонус мозговых сосудов, выполняет важную функцию в ауторегуляции мозгового кровотока.

Ценность ГАМК и продуктов ее метаболизма, образующих цикл Робертса (ГОМК, янтарный полуальдегид и др.) как церебропротекторов объясняется еще и тем, что они участвуют в регуляции активности адрено-, серотонин- и дофаминэргических процессов в мозге, а также увеличивают количество капилляров при его кислородном голодании, улучшают условия связывания аммиака и предотвращают накопление аланина.

Этот механизм действия объясняет также способность Мексифина потенцировать действие других нейропсихотропных препаратов – транквилизаторов, нейролептиков, антидепрессантов, снотворных и противосудорожных средств.

Это позволяет уменьшить дозы этих лекарств при комплексном применении с Мексифином в 1,5 – 2 раза без снижения терапевтического эффекта, тем самым снижая их побочные эффекты и преодолевая резистентность организма к действию этих препаратов.

НООТРОПНОЕ (НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКОЕ) ДЕЙСТВИЕ

Ноотропы (от греческого «noos»- мышление, разум; «tropos» - направление) по определению экспертов ВОЗ – это средства, оказывающие прямое активирующее влияние на обучение, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям.

Ноотропные препараты (нейрометаболические стимуляторы) относят к разряду психоаналептических средств, основным эффектом действия которых является их способность активизировать метаболизм и энергетические процессы в клетках головного мозга, в результате чего оказывается специфическое позитивное влияние на высшие интегративные функции мозга. В частности, ноотропы улучшают умственную деятельность, стимулируют познавательные функции, обучение и память, повышают устойчивость мозга к различным повреждающим факторам, (например, экстремальным нагрузкам, гипоксии и др.). Кроме этого, эти средства способны снижать неврологический дефицит и улучшать кортикально-субкортикальные связи.

Основными механизмами действия ноотропных средств является их способность влиять на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке и взаимодействие с нейромедиаторными системами мозга. Нейрометаболические стимуляторы улучшают проникновение через ГЭБ и утилизацию глюкозы (особенно в коре головного мозга, подкорковых ганглиях, гипоталамусе и мозжечке), улучшают обмен нуклеиновых кислот, активируют синтез АТФ, белка и РНК.

Задачей нейропротекторной терапии при остро возникающей энцефалопатии постгипоксического генеза является предупреждение гибели нейронов, поддержание биоэнергетических процессов в головном мозге, мембранопротектирование с целью сохранения структурной целостности ГЭБ и, тем самым, уменьшение неврологического дефицита в восстановительном периоде.

Эффект действия Мексифина как ноотропного средства опосредуется через нейромедиаторные системы головного мозга, среди которых наибольшее значение имеют: моноаминергическая - вызывает увеличение содержания в мозге дофамина и норадреналина; холинергическая - улучшает церебральную холинергическую проводимость.

Рис.5. Роль кислородных метаболитов (активных форм кислорода)в биологических системах.

Мексифин оказывают мембраностабилизирующее действие - регулируя синтез фосфолипидов и белков в нервных клетках, стабилизируя и нормализуя структуры клеточных мембран, и антиоксидантное - ингибируя образование свободных радикалов и перекисного окисления липидов клеточных мембран. Антигипоксическое действие достигается путем снижения потребности нейронов в кислороде в условиях гипоксии, а нейропротективное - повышением устойчивости нервных клеток к воздействию неблагоприятных факторов различного генеза. Отдельную, значительную роль играет улучшение микроциркуляции в головном мозге за счет оптимизации пассажа эритроцитов через сосуды микроциркуляторного русла и ингибирования агрегации тромбоцитов.

Мексифин стимулирует передачу возбуждения в центральных нейронах, облегчают передачу информации между полушариями головного мозга, улучшают энергетические процессы и кровоснабжение мозга. Результатом его действия являются: повышение кортико-субкортикального контроля, улучшение информационного обмена в мозге; позитивное воздействие на формирование и воспроизведение памятного следа приводят к улучшению памяти, восприятия, внимания, мышления, повышению способности к обучению, активации интеллектуальных функций. Таким образом, Мексифин улучшает: память, восприятие, внимание, мышление, ориентацию, а также каждодневную активность и имеет широкие параметры клинической активности..

Сфера применению Мексифина может быть очень широкой: деменции различного генеза (сосудистая, сенильная, болезни Альцгеймера и Пика), хроническая цереброваскулярная недостаточность, психоорганический синдром, последствия нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговые травмы, интоксикации, нейроинфекции, разнообразные интеллектуально-мнестических расстройствах (нарушение памяти, концентрации внимания, мышления), астенический, астено-депрессивный и депрессивный синдром, невротические и неврозоподобные расстройства, вегето-сосудистые дистонии, наркомании и токсикомании, синдром хронической усталости, для улучшения умственной работоспособности.

ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ

На фоне хронических поражений печени происходят выраженные изменения гормонально-медиаторного баланса (обмен 11-ОКС, катехоламинов, биогенных аминов), энергетического баланса (снижение концентрации АТФ, креатинфосфата, уменьшение энергетического заряда клетки, увеличение уровней АДФ, АМФ); окислительно-восстановительных (снижение активности ферментов АОС, в т.ч. сукцинатдегидрогеназы, цитохромоксидазы и падение активности гидролитических ферментов гепатоцитов – неспецифической эстеразы, щелочной и кислой фосфатазы)) и синтетических процессов в печени (снижение общего белка, содержания альбуминов, изменение индекса альбумины/глобулины, холестерина, хлдинэстеразной активности, щелочной фосфатазы), нарушения углеводного обмена (уменьшение содержания в крови глюкозы, а также резкое снижение концентрации гликогена вцитоплазме гепатоцитов).

При токсическом гепатите в печени происходят нарушения микроциркуляции, приводящие к гипоксии, ацидозу и фокальной энергетической недостаточности. В таких условиях возникает усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) с повреждением мембран, высвобождением лизосомальных гидролаз и деструкцией гепатоцитов. Резкая активация свободнорадикальных процессов, сопровождающаяся депрессией естественной антиоксидантной системы (АОС), расценивается какокислительный стресс: сочетание синдромов гипоксии и гиперлипопероксидации. При этом в ткани печени повышается содержание малонового диальдегида (МДА), увеличивается концентрация диеновых конъюгатов (ДК) и оснований Шиффа (ОШ), вазоактивных веществ (серотонина, гистамина, кининов), а также катехоламинов (адреналина, норадреналина), способствующих образованию супероксидных, перекисных и гидроперекисных радикалов, запускающих процессы ПОЛ.

В этих условиях на фоне усиления развития патологических и адаптационных изменений в гепатоцитах, в сосудах печени также нарастают патологические процессы в виде выработки коллагена и глюкозамингликанов.

Таким образом, нарушения функции печени сопровождаются грубыми метаболическими расстройствами и выраженными дистрофическими процессами, ведущими к некрозу.

Мексифин, обладая широким спектром фармакологических эффектов, оказывает положительное влияние на основные звенья патогенеза токсического гепатита, действует как антиоксидант, восстанавливая активность эндогенной АОС; мембраностабилизатор, уменьшающий проницаемость клеточных мембран гепатоцитов.Мексифин восстанавливает нормальный энергетический баланс клетки, улучшает состояние углеводного и белкового обменов, снижает активность деструктивных процессов в печени; стимулируя регенерацию печеночной паренхимы, выступая в роли эффективного гепатопротектора.

АНТИАЛКОГОЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Механизм действия Мексифина объясняет его выраженное антиалкогольное действие.

• вытрезвляющее действие – купирование острых интоксикаций (передозировок) алкоголем, а также токсикогенной фазы отравлений психоактивными веществами;
• абстинентные состояния – ослабление проявлений психического, неврологического и соматического компонентов абстинентного синдрома;
• антипсихотическое. Острые психозы (делирий, энцефалопатия Гайе-Вернике) - ослабление психотической симптоматики, протективное действие, препятствующее развитию тяжелых психоорганических осложнений;
• Подострые и хронические энцефалопатии (Корсакова и др.) - восстановление когнитивных функций;
• восстановительное (постзапойное, постабстинентное) – устранение имеющихся психических и сомато-неврологических расстройств, развившихся в результате хронической интоксикации; улучшение обменных процессов и снижение явлений физической астении;
• противорецидивное – поддержание длительной ремиссии.

Клинические наблюдения эффективности Мексифина при лечении алкогольной зависимости показали, что препарат:

• в несколько раз ослабляет возбуждающий эффект алкоголя, не изменяя при этом двигательной активности;
• значительно замедляет наступление и сокращает продолжительность этанольного наркоза;
• способствует купированию абстинентного синдрома, особенно сомато-вегетативных нарушений;
• уменьшает признаки опьянения и снижает интоксикационные явления;
• улучшает обменные процессы и снижает явления физической астении;
• купирует аффективные состояния у больных с соматической патологией;
• положительно влияет на умственную и физическую работоспособность;
• способствует воздержанию от запоев и снижает влечение к алкоголю;
• хорошо комбинируется с другими препаратами (в т.ч. транквилизаторами)                                                      

ГЕРОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Вопреки распространенному мнению о сроках наступления старости (после 60-70 лет), проявления старения всего организма начинают особенно существенно прогрессировать уже в возрасте 45-55 лет. Нарастание темпа старения приводит к ограничению адаптационных возможностей отдельных клеток, систем, всего организма в целом. Именно в этом возрасте наступают серьезные изменения в деятельности сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной и других систем, формирующие синдром ускоренного преждевременного старения.

В число его характерных признаков входят снижение умственной и физической работоспособности, утомляемость, раннее ухудшение памяти, ослабление эмоций, репродуктивной способности и др.

В механизме старения особое значение имеют сдвиги в двух контурах саморегуляции: генорегуляторном - на клеточном уровне, и нейрогуморальном - на уровне целостного организма.

Выделяют многообразные факторы, вызывающие старение: накопление свободных радикалов и продуктов распада белков, кислородное голодание, гибель части клеток, нарушение проницаемости клеточных мембран, дисфункция митохондриального аппарата, снижение концентрации ряда физиологически активных веществ в крови и др. С учетом этих факторов, для преодоления преждевременного старения необходима разработка таких препаратов, которые обладают широким спектром фармакологических эффектов. Целый ряд исследований показал, что к таким средствам может быть отнесен Мексифин.

Механизм геропротекторного действия Мексифина связан с его способностью ингибировать процессы ПОЛ, прямым мембранотропным действием. Мексифин способен восстанавливать ультраструктурные изменения гранулярной эндоплазматической сети в митохондриях, а также модулировать работу рецепторных комплексов, снижать уровень в мозге и крови маркеров старения – липофусцина, малонового диальдегида, ЛПНП, холестерина.

Мексифин улучшает интеллектуально-мнестическую деятельность у больных с возрастно-органическими поражениями головного мозга, преимущественно с атеросклеротическим слабоумием, способствуя улучшению концентрации внимания, выполнению инструкций, памяти на текущие события, уменьшению головных болей, головокружений, слезливости, дизартрии, увеличению активности.

ВЕГЕТОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противопаркинсоническое и вегетотропное действие Мексифина проявляется в уменьшении выраженности орально-лингвального гиперкинеза, тремора конечностей, скованности, гипокинезии и гипомимии. При лечении Мексифином улучшалась и становилась более уверенной походка, уменьшались и проходили явления ортостатизма, головокружения, слабость, вялость; нормализовалось АД при лекарственной гипотонии без влияния на нормальное АД.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Мексифин хорошо переносится больными и вызывает лишь единичные побочные эффекты, которые быстро исчезают самостоятельно или при отмене препарата.

В единичных случаях может наблюдаться тошнота и головокружение, редко – сухость во рту или «металлический» привкус при быстром внутривенном введении больших доз.

Редко проявляются аллергические реакции, редуцирующие самостоятельно на фоне дальнейшего применения или при отмене препарата.

Адекватные и строго контролируемые исследования безопасности применения Мексифина при беременности, в период лактации (грудного вскармливания), а также у детей не проводились.

Мексифин сочетается практически со всеми лекарственными средствами, используемыми в комплексной терапии сосудистой патологии.

Токсичность. ЛД50 при внутривенном и внутримышечном введении мексифина крысам составляет 800 – 1100 мг/кг, а при введении внутрь – более 4000 мг/кг.

Терапевтический индекс НД50/ЭД50 (где НД50 – доза, вызывающая побочные действия – седацию, нарушения координации животных; ЭД50 – эффективная терапевтическая доза), составляет более 7; терапевтический индекс ЛД50/ЭД50 – более 17.

Это свидетельствует о значительной терапевтической широте и безопасности, а также очень низкой токсичности Мексифина.

СРАВНЕНИЕ С ДРУГИМИ ПРЕПАРАТАМИ

Незначительные побочные эффекты и широкий диапазон терапевтической эффективности выделяет Мексифин среди известных нейропротекторов, ноотропов и транквилизаторов. Отсутствуют побочные эффекты ноотропов: активирующий, нарушения сна, повышение судорожной готовности.

• При использовании пентоксифиллина и эуфиллина вероятно проявление таких побочных реакций, как головная боль, головокружения, боли в желудке, гипотония, тахикардия, повышенная кровоточивость. Препарат противопоказан при остром инфаркте миокарда, массивных кровотечениях, кровоизлияниях в мозг, атеросклеротических поражениях сосудов мозга и сердца, тяжелых нарушениях сердечного ритма.
• Ницерголин и кавинтон вызывают обеднение коронарного кровотока, понижение артериального давления и тахикардию, могут появляться головные боли и головокружения, нарушения сна и сонливость. Противопоказаны при ишемической болезни сердца и аритмиях.
• Нимодипин резко снижает артериальное давление. Вводить его следует очень медленно, в связи с возможностью развития гипотонии.
• Инстенон вызывает возникновение головных болей, тахикардии. Препарат не следует применять при внутричерепной гипертензии, судорожных припадках в анамнезе.
• Церебролизин – комплекс пептидов, полученных из головного мозга свиньи- повышает порог судорожной активности, а также уровень психо-эмоционального возбуждения. Препарат противопоказан при наличии судорожных припадков в анамнезе. Высок риск возникновения аллергических реакций.
• Актовегин – депротеинизированный гомодериват из телячьей крови – противопоказан при декомпенсированной сердечной недостаточности, олигурии, анурии, задержке жидкости в организме, отеке легких. При сахарном диабете следует учитывать концентрацию глюкозы и декстрозы в растворе. Высок риск возникновения аллергических реакций. Нельзя добавлять какие-либо лекарственные средства к инфузионному раствору в связи с возможностью фармацевтической несовместимости.
  (Применяя препараты – экстракты из органов и тканей животных, необходимо помнить о прионных болезнях (в частности, ГУБКООБРАЗНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА; болезни овец под названием «скрепи»), вызываемых возбудителями нового класса, представляющих собой безнуклеиновые белковые молекулы организма млекопитающих, которые в результате конформационных изменений приобретают выраженные инфекционные свойства. Свойства возбудителей, этиология и патогенез прионных болезней, их диагностика изучены недостаточно. (В.А.Зуев, И.А.Завалишин, В.М.Ройхель «Прионные болезни человека и животных». Руководство для врачей. М. Медицина, 1999 г.)
• Семакс имеет ограниченный способ введения (эндоназально), его необходимо часто использовать при острых состояниях (каждые 15-30 минут), эффективность его снижается после 5-7 дней применения.
• Милдронат может вызывать тахикардию, изменения АД, диспептические явления, воэбуждение, понижает порог судорожной готовности.

По сравнению с транквилизаторами бензодиазепинового ряда (седуксен, элениум, феназепам, оксазепам и др.) Мексифин не обладает миорелаксантным действием даже в дозах, значительно превышающих среднюю терапевтическую анксиолитическую дозу (5 – 6 раз) и не вызывает нарушений координации движений, снижения мышечного тонуса. Несмотря на широкий спектр действия, транквилизаторы малоэффективны в случаях, когда источник депрессии кроется в реакции организма на стресс, кризисные ситуации и др…

Мексифин не только не оказывает седативного и амнезирующего действия в противоположность анксиолитикам, но и способен улучшать память, особенно в условиях нарушения когнитивных функций.

При длительном применении Мексифин не вызывает привыкания и зависимости, отсутствует также синдром отмены.

Таким образом, Мексифин является селективным транквилизатором дневного действия, анксиолитический и антистрессорный эффект которого не сопровождается седативным, миорелаксантным и амнезирующим действием.

Мексифин способен преодолевать резистентность организма к действию психотропных препаратов. На фоне приема Мексифина можно увеличивать дозы антидепрессантов и нейролептиков в 1,5 – 2 раза без появления побочных эффектов. У больных отмечается уменьшение депрессивных расстройств и улучшение состояния, проявляющееся в уменьшении вялости, слабости, головокружений, сухости во рту, заторможенности.

Применение Мексифина не вызывает резкого снижения или повышения артериального давления, нарушения гемодинамики, ЭКГ, не влияет на частоту сердечных сокращений. В сравнении с другими препаратами Мексифин положительно влияет на вазомоторную нестабильность, уменьшает вегетативную дисфункцию, явления тахикардии, гиперемии и др. Мексифин в значительной степени способствует восстановлению функций двигательной сферы, улучшению координации движения, уменьшению психомоторного возбуждения. Препарат устраняет нервозность, восстанавливает нормальный психоэмоциональный статус, улучшает сон.

Благодаря своему механизму действия и широкому спектру фармакологических эффектов, Мексифин оказывает влияние на основные звенья патогенеза сосудистых нарушений мозговой ткани. Кроме того, этот механизм действия объясняет его чрезвычайно малые побочные эффекты. Мексифин, действуя модулирующее на рецепторный аппарат клеток, потенцирует действие других центральнодействующих препаратов (противосудорожные, анксиолитики, гипнотики, антипаркинсонические, нестероидные противовоспалительные средства).

Мексифин относится к метаболическим препаратам (цитопротекторам), обладающим принципиальной особенностью, пренебрежение которой может привести к потере их клинической эффективности: от их концентрации в соответствующих тканях зависит не только выраженность эффекта, но и само качество действия.

Поэтому Мексифин^® выпускается не только в ампулах 5% р-р по 2 мл, но и в ампулах по 5 мл, содержащих 250 мг действующего вещества, что является оптимальной однократной дозой при лечении основного спектра заболеваний.

Это подтверждается как научными исследованиями, так и многолетней практикой применения препаратов, основным действующим веществом которых является этилметилгидроксипиридина сукцинат.

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА

Доказательная медицина – это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного.

Оптимизация качества оказания медицинской помощи с точки зрения безопасности, эффективности и других значимых факторов – основная цель доказательной медицины.

ГУ НИИ фармакологии РАМН, Москва
Воронина Т.А., Дюмаев К.М.,Смирнов Л.Д.

Терапевтические эффекты 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината проявляются в диапазоне от 10 до 300 мг/кг.

ГУ НИИ неврологии РАМН, Москва
Верещагин Н.В., Танашян М.М., Федорова Т.Н., Смирнова И.Н. Суслина З.А.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат вводился парентерально в дозировке 300 мг в острейшем периоде инсульта 3-6 раз в сутки (внутривенно капельно в физиологическом растворе или внутримышечно), в последующем доза препарата уменьшалась до 400 мг в сутки. Минимальный курс лечения составлял 10 дней.
Обращает на себя внимание отчетливая дозозависимость действия препарата: получено достоверное превалирование частоты положительных результатов лечения в суточной дозе 300-400 мг по сравнению с применением препарата в суточной дозе 200 мг, в то время как эффективность в дозе 200 мг/сутки практически не отличалась от плацебо.

Новосибирская городская больница скорой медицинской помощи № 34.
Отделение нейрореанимации.
Астраков С.В

На своем опыте мы убедились, что дозировка этилметилгидроксипиридина сукцината может быть увеличена до 600-1000мг в сутки, это больше, чем рекомендуется в инструкции; при этом ни аллергических реакций, ни выраженных побочных действий мы не наблюдали.

Саратовская областная клиническая больница.
Кафедра скорой медицинской и реанимационной помощи ФПК и ППС СГМУ.
А.И.Ломакин, Е. В. Верижникова Т.Н.Куликова, И.В.Лопатин, А.Д.Жильцов, И. И. Шоломов.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат показан при любом характере мозгового инсульта, при его локализации как в каротидном, так и в вертебробазилярном бассейнах. Желательно начать введение в первые часы заболевания уже на догоспитальном этапе (врачом СиНМП вводится 400мг препарата внутривенно) и продолжается дальнейшее введение уже в условиях реанимации или палаты интенсивной терапии в дозе до 1000-1600 мг/сутки (до 15 дней), в дальнейшем лечение в условияхспециализированного неврологического отделения: (400 –800 мг/сутки) с последующим переводом на поддерживающую дозу – (300 - 400 мг/сутки).

Мексифин назначают внутримышечно или внутривенно (струйно или капельно). При инфузионном способе введения препарат следует разводить в физиологическом растворе натрия хлорида. Дозу препарата 500 мг в сутки и более возможно разделить на 2 - 3 приема. Cтруйно мексифин вводят медленно в течение 5 - 7 минут;капельно - со скоростью 60 капель/мин.

Дозы подбирают индивидуально. Продолжительность лечения и режим дозирования зависит от тяжести состояния больного и эффективности лечения.

Мексифин^® – патентованное лекарственное средство; Р. ЛСР № 001967/07 от 07.08.07.

Мексифин^® – генерический препарат, действующим веществом которого является этилметилгидроксипиридина сукцинат.

Аналог – Мексидол.

Лечение больных препаратом врач осуществляет в соответствии с Инструкцией по применению, утвержденной МЗСР РФ. Указанные в брошюре схемы лечения длительное время использовались врачами для лечения больных и носят информационный характер.

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ СХЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА МЕКСИФИН^®

Показания к применению	Суточная доза и способ введения	Курс (дни)
Острые нарушения мозгового кровообращения
Догоспитальный этап (СиНМП)	250 -500 мг в/в струйно	Однократно
Острый период (реанимационное отд.)	750 -1000 мг (до 1500мг) в/в капельно	5 - 10 дней
Восстановительный период	500 - 750 мг в/в капельно	15 – 30 дней
Поддерживающая терапия	250 – 500 мг в/м	10 - 15 дней
Дисциркуляторная энцефалопатия
Фаза декомпенсации	500 – 750 мг в/в капельно	10 - 15 дней
Фаза субкомпенсации	250 – 500 мг в/в капельно или в/м	10 - 15 дней
Фаза компенсации (профилактика)	250 мг в/м	10 дней
Постгипоксическая энцефалопатия
	750 – 1000 мг в/в капельно	5 - 10 дней
Токсические энцефалопатии
	250 – 750 мг в/в капельно	5 – 7 дней
Дисметаболическая (диабетическая) энцефалополинейропатия
	250-750 мг в/в капельно, затем 250 – 500 мг в/м	5 – 7 дней 15 – 30 дней
Черепно-мозговая травма
Догоспитальный этап (СиНМП)	250 - 500 мг в/в струйно	Однократно
Острый период (реанимационное отд.)	500 – 750 мг (до 1500мг) в/в капельно	7 - 10 дней
Подострый период	250 – 500 мг в/в капельно или в/м	10 – 15 дней
Период реабилитации	250 – 500 мг в/м	15 – 30 дней
Эпилепсия
Эпилептический статус	500 – 750 мг в/в капельно	До вывода
Эписиндромы	250 – 500 мг в/в капельно или в/м	15 - 30 дней
Вертебро-базилярная недостаточность
Фаза декомпенсации	500 – 750 мг в/в капельно	7 – 10 дней
Фаза субкомпенсации	250 – 500 мг в/ в капельно или в/м	10 – 15 дней
Синдром вегетативной дисфункции. Невротические, неврозоподобные состояния. Пароксизмальное течение ВСД
	250 – 500 мг в/в струйно или в/м	10 - 15 дней
Дегенеративно-дистрофические поражения ЦНС
	500 – 750 мг в/в капельно, затем 250 – 500 мг в/м	10 - 15 дней 15 дней
Снижение когнитивных функций. Интеллектуально-мнестические нарушения. Тревожные расстройства
	250 – 500 мг в/м	10 - 15 дней
Периоды экстремальных нагрузок
	250 – 500 мг в/м	10–15 дней
Стрессовые ситуации
	250 – 500 мг в/м	5 – 7 дней
Астенические расстройства
	250 – 500 мг в/м (в\в кап. в комплексе)	10 – 15 дней
Хронический обструктивный бронхит
Тяжелая степень	500 – 750 мг в/в капельно	5 - 7 дней
Средняя степень. Фаза обострения	250 – 500 мг в/м	15 - 20 дней
Интоксикация этиловым спиртом
Догоспитальный этап (СиНМП)	250 – 500 мг в/в струйно	Однократно
Острый период (реанимационное отд.)	500 – 750 мг в/в капельно	3 - 5 дней
Алкогольный абстинентный синдром	250 – 500 мг в/м	7 - 10 дней
Интоксикация антипсихотическими средствами (нейролептиками)
	100 – 500 мг в/в струйно или в/м	7 - 14 дней